慢性阻塞性肺疾病合并营养不良认识的研究进展

赵子锌 刘海英 卢 林 孙琳林 雷小红

1.牡丹江医学院第一临床医学院研究生学院，黑龙江牡丹江157011 2.牡丹江医学院附属红旗医院老年病科，黑龙江牡丹江 157011；

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种可以预防和治疗的疾病，由空气中有毒颗粒或气体引起的气道或肺泡炎症反应所致，持续呼吸道症状和不完全可逆的气流受限为其特征。研究显示，COPD在慢性病的发生和死亡中占有较高比例，预计在2030年将成为全球第三大死亡原因，而其死亡率增多主要与并发症密切相关[1]。营养不良是COPD常见的并发症之一，发生率可达20%～60%，晚期的COPD患者通常处于严重的营养不良状态，称为“肺恶病质”[2]，其特征是肌肉质量丧失伴或不伴脂肪质量丧失，研究表明，营养不良可作为COPD患者预后不良的独立危险因素，COPD合并营养不良属于疾病相关性营养不良[3]。营养不良是由于营养物质摄取或吸收减少而导致身体组成改变（去脂体重减少）和细胞量减少，引发身体和心理功能受损的一种状态[4]。营养不良会加重病情的发展，影响疾病的预后和患者生存质量，研究显示，在COPD患者中，营养不良患者的住院率、住院时间、总医疗支出费用均高于非营养不良患者，这不仅给患者带来了身体的伤害，更给家庭及社会带来了沉重的经济负担[5-6]。

1 COPD合并营养不良的病因及发病机制

COPD患者合并营养不良发生的原因有很多，主要体现在能量代谢失衡、细胞因子/炎症因子的作用、激素分泌紊乱等方面。①COPD合并营养不良患者常出现能量需求与供应之间的不平衡，COPD患者由于气道阻力增加、呼吸肌肉做功增加，常处于慢性缺氧、伴或不伴有高碳酸血症和酸中毒的高代谢状态[7]。由于能量消耗增加，低氧血症、高碳酸血症会引起胃肠道的淤血肿胀，影响消化和吸收的功能，因此患者在病程中还会经常出现厌食症，对于COPD患者而言，呼吸困难意味着进食需要的体力增加，加之出现的吞咽困难，对存在肌肉质量下降的患者来说完成膳食将变得非常困难，能量摄入减少，呈现负能量失衡状态。进而引发营养不良。②COPD表现为低水平持续炎症反应，机体分泌大量炎性细胞因子，包括白细胞介素（IL）-6、IL-8和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。TNF-α是一种由巨噬细胞/单核细胞活化产生的炎性细胞因子，在COPD患者的诱导痰、血清中较正常人群升高，TNF-α通过激活ATP-泛素-蛋白酶途径、NK-κB信号通路来增加肌肉蛋白的分解，使骨骼肌细胞加速凋亡，抑制机体合成骨骼肌蛋白，从而使肌肉萎缩及BMI下降，导致营养不良甚至恶病质的发生[8-9]。IL-6是由活化的单核细胞等多种免疫细胞产生的一种生物活性细胞因子。IL-6能抑制食欲，减少摄入量，使蛋白质分解代谢增强，并且与TNF-α共同激活泛素蛋白酶途径，干扰脂质代谢，蛋白质分解代谢增强，合成过程减弱，能量分解增加，两者均能导致身体质量的降低，并在COPD营养状态的调控中发挥了重要作用[10]。③有研究表明COPD患者表现出生长激素（GH）水平、胰岛素样生长因子（IGF-I）下降，严重营养不良的患者会表现出生长激素抵抗（IGF-1/GH比率下降）和胰岛素抵抗，出现肌肉蛋白分解增加，呼吸肌肉功能障碍，加速恶病质的发生[11]。慢性炎症反应和糖皮质激素的使用共同抑制下丘脑-垂体-IGF轴，进一步降低了血清中IGF-1的浓度，造成负氮平衡。

2 COPD合并营养不良对机体的影响

2.1 影响骨骼肌的结构和功能，加速呼吸功能下降

营养不良会加速骨骼肌的消耗，最终导致肌肉质量损失和功能障碍[12]。肌肉质量的损失主要是由于肌肉收缩蛋白含量下降，此外肌肉的损失也会导致系统慢性炎症的增加，蛋白质分解代谢加快，从而加重肌肉萎缩。肌肉功能障碍可累及四肢肌肉和呼吸肌，限制患者的正常行走，导致患者日常活动和社交生活的减少，对生活质量产生影响。研究发现，COPD合并营养不良还会导致骨骼肌纤维的转移，由抗疲劳具有代谢营养物质的Ⅰ型和Ⅱa型肌肉纤维向易疲劳代谢速度减慢的Ⅱb型纤维转化，导致去脂体重下降，进一步影响呼吸肌肉做功[13]。在营养不良的情况下，呼吸肌会变得更弱，易疲劳，降低肺通气功能，甚至可以导致严重的呼吸衰竭和脱机的困难。

2.2 削弱免疫系统防御功能，增加合并症的发生

当机体的体液免疫功能受到损害时，可阻碍呼吸道上皮细胞的再生，影响纤毛运动，细菌粘附力增强，气道清除异物的能力减退，增加COPD合并肺部感染的机会。COPD合并营养不良患者更容易出现肺心病、肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及肺性脑病等相关的并发症，从而进一步加重COPD患者的病情和临床病死率，导致病情迁延不愈。COPD合并营养不良还可影响肺组织的修复能力，使气管插管的患者插管部位发生感染、出血的风险增加。内源性蛋白质及脂肪的贮备在COPD患者合并营养不良进一步发展至肺恶病质状态时常常处于空虚状态，导致支气管上皮以及肺泡上皮功能下降，增加了COPD患者终末期各种合并症发生的机会和急性发作频率[14]。

3 营养支持

随着临床医师对COPD合并营养不良患者的重视，营养支持也相应得到重视。临床医生多通过营养支持的方式改善患者运动耐受性和呼吸困难，提高患者的免疫力，降低病情恶化的频率，改善患者的身体健康和生活质量。

3.1 不同营养支持方式的选择

COPD合并营养不良患者的营养支持方式主要包括包括肠外营养（PN）和肠内营养（EN）。口服肠内营养补充剂能改善COPD合并营养不良患者的炎症反应，同时能增加肠道血流，避免肠粘膜萎缩、菌群失调等并发症发生[15]。PN即经静脉输注糖类、脂肪、氨基酸、维生素在内的营养素，促进肌肉组织及蛋白质合成，维持结构蛋白的功能。研究显示，COPD缓解期患者建议口服营养补充剂，稳定期患者则在常规饮食基础上继续给予EN混悬液支持治疗，而急性加重期合并营养不良的患者则建议同时给予肠内外营养支持，以PN为主，并尽早恢复EN支持[16]。患者在不同的时期应选择给予不同的营养支持方式，选择合适的营养支持方式将使患者的营养状态、生活质量、运动耐力、肺功能等有所改善。

3.2 不同营养素的选择

营养不良分为蛋白质型、蛋白质-能量型（proteinenergy malnutrition，PEM）、混合型3种类型。其中PEM是临床最常见类型。COPD营养管理指南提出高脂肪、高蛋白、低碳水化合物饮食是营养干预的最佳形式[7]。对于COPD急性加重期合并营养不良患者，除了这些代谢支持的物质，还需要辅助其他重要营养素如ω-3脂肪酸、氨基酸、维生素D等。

3.2.1 高脂肪、低碳水化合物饮食维持能量供应 根据Harris-Benedict方程计算每日基础能量消耗（BEE），通常脂肪供给占总能量的50%～55%，糖类供给占30%～35%，蛋白质供给占15%～20%[17]。对于患有高碳酸血症和严重呼吸急促的COPD患者，过多的糖分摄入会产生大量CO2，加重呼吸衰竭。由于脂肪的呼吸商较葡萄糖和蛋白质低，COPD患者在高脂肪饮食下的CO2的产生及动脉血氧CO2会明显降低，肺功能得到改善，因此建议此类患者进行高脂肪低碳水化合物饮食，脂肪供应在55%左右[18]。

3.2.2 高蛋白质饮食增加肌肉含量，提高免疫力 由于COPD合并营养不良患者常会出现肌肉质量的下降和肌肉张力的降低，因此高蛋白饮食对改善疾病预后尤为重要。Mete等[19]研究发现，饮食中蛋白质含量与肌肉质量呈正相关。COPD合并营养不良患者摄入富含高蛋白的食物能显著增加肌肉含量，维持肌肉力量，进而防止肌肉萎缩和恶病质的发生。在越南的COPD门诊患者中的一项横断面研究发现，营养不良和蛋白质摄入量与估计需要量之比显著相关[20-21]。对COPD合并营养不良的老年患者而言，建议蛋白质的摄入量是1.2～1.5 g/（kg·d），通过丰富食物的种类，特别是富含蛋白质的食物，如各种肉类、海鲜、鸡蛋、牛奶，提高免疫力。

3.2.3 ω-3多不饱和脂肪酸降低炎症反应Li等[22]发现ω-3多不饱和脂肪酸可降低COPD合并营养不良患者的C反应蛋白（CRP）、IL-6和TNF-α的水平，进而降低系统炎症水平，防止营养不良的进展。ω-3多不饱和脂肪酸中对人体最重要的是EPA和DHA脂肪酸，在COPD中，它们能减轻吸烟引起的炎症，减少细胞死亡，刺激细胞分泌IL-10。研究发现,DHA和EPA与第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC之间呈正相关。因此鼓励COPD合并营养不良患者增加ω-3脂肪酸（如鲱鱼、沙丁鱼、鲭鱼、鲑鱼）的摄入，以促进这种补充剂的抗炎作用[23]。

3.2.4 其他营养素的摄入 其他营养素主要包括必需氨基酸、维生素。氨基酸是蛋白质的组成部分，研究发现，低体重或肌肉萎缩的COPD患者血浆氨基酸减少[24]。亮氨酸在刺激骨骼肌合成代谢信号方面的效力是其他必需氨基酸的三倍，活性亮氨酸代谢物羟基-甲基丁酸盐（HMB）已经被发现可以在治疗期间可以防止FFM的丢失，提高营养不良恢复的概率[25]。在一项88例COPD门诊患者的研究中发现，补充必需氨基酸12周可显著改善患者的生活质量和日常生活能力，增加患者的FFM、肌肉力量和认知功能[26]。此外，COPD患者多存在维生素D的缺乏，而维生素D在抑制炎症反应、增强免疫、预防骨质疏松和肌无力等方面有很大的作用[27]。补充维生素D能显著降低进一步急性加重的风险，但其是否能改善肺功能、延缓疾病进展目前尚存在争议[28]。

3.3 营养支持联合运动训练增强呼吸肌功能

营养不良促进了肌肉质量的下降并最终导致COPD患者运动耐受能力下降，加重肌肉萎缩，使肺通气功能下降。因此加强肌肉锻炼，制定合理的肺康复计划，将营养支持与运动训练相结合，对COPD合并营养不良患者增强呼吸肌功能、提高生活质量尤为重要。张淑红等[29]对130例中重度COPD稳定期患者进行肺康复训练（健康教育、运动锻炼、呼吸操）发现，训练阶段时其营养状态及肺功能得到改善，停止肺康复治疗后，其效果仍可持续一段时间，但随着停止肺康复时间的延长，其对患者营养状况及肺功能的影响会逐渐下降甚至消失。

4 小结与展望

营养不良在COPD患者中非常常见，是加重病情恶化和影响预后的重要危险因素，因此进行营养不良的评估和有效的干预和管理措施是刻不容缓的事情。营养平衡、饮食多样化，保持健康体重和预防营养不良的发生对COPD患者来说显得尤为重要。因此，在工作中，临床医生应该加强营养不良知识的宣传，提高患者的认识水平并制定个体化的营养干预方案，对极大限度的提高患者的生活质量，改善患者的预后，减轻患者及社会的经济负担具有一定的理论意义。