多囊卵巢综合征病因学研究进展

忽欣怡 安利峰

西北民族大学医学院，甘肃兰州 730030

多囊卵巢综合征（PCOS）是临床常见的青春期、育龄期女性内分泌及代谢异常疾病，其发病率为5%～10%[1]。临床主要表现为无排卵、雄激素水平升高、胰岛素抵抗、继发性胰岛素水平升高等，有时还会诱发心血管疾病，此外它还增加肿瘤（如子宫内膜癌、卵巢癌）的发病风险，严重影响患者的生理及心理健康。目前PCOS 病因尚不明确，因此无法治愈，其处理的方式方法主要依赖于临床经验，效果并不理想。而病因方面研究结果多样，主要以遗传和内分泌因素居多。因此，本文就其病因学研究进行综述，以期为相关药物研发、临床预防和诊治提供新思路。

1 遗传因素

研究表明，家族高度聚集性是PCOS的一大特征，患者一级亲属是PCOS的高发人群[2]。其家族聚集现象提示遗传因素在PCOS发病中起着一定的作用。现就其中几个相关性较强的基因进行论述。

1.1 与雄激素代谢和调节有关的基因

1.1.1 CYP17 基因 CYP17 基因编码抑制雄激素生物合成的限速酶。研究表明，PCOS患者的CYP17mRNA处于恒定状态，卵泡膜细胞上CYP17 基因表达增加，从而导致雄激素水平升高[3]。Rahimi 等[4]发现CYP17 TC基因型频率在所研究的50例PCOS患者中占比为30%，而在健康人对照组中为15.6%。存在CYP17 TC基因型人群的PCOS 易感性是无此基因型人群的2.31倍（OR=2.31，95%CI=1.04～5.14，P=0.038）。此外，该研究发现携带CYP17 TC基因型的PCOS 女性雌二醇、性激素结合球蛋白（SHBG）水平较低，而脱氢表雄酮（DHEA）浓度较高。提示PCOS 与较低的SHBG和雌二醇的血清水平以及较高的DHEA 浓度之间存在关联。

1.1.2 雄激素受体（AR）基因 低重复CAG 通过提高AR基因的转录活性,导致雄激素增多症的发生[3]。潘莉娜等[5]研究发现多囊卵巢患者和健康对照组均以携带正常AR 基因型rs6152G 为主，但多囊卵巢患者携带rs6152A 基因型的比例（29.8%）大于对照组（11.8%），且携带rs6152A 基因型位点的人群普遍有较高的LH/FSH 比值，PCOM患者占比81%，提示携带rs6152A 基因型的人群比携带rs6152G 基因型的人群更易患PCOS。

1.1.3 SHBG 基因 SHBG 基因位于17号染色体（17p13-1p12），编码373个氨基酸的多肽，该多肽通过结合雄激素，特别是睾酮和雌激素来调节性类固醇的生物利用度[6]。Abu-Hijleh 等[7]通过实时PCR 研究发现PCOS患者SHBG 基因rs13894、rs858521 和rs727428次要等位基因频率较高，且POCS 组和对照组之间有显著性差异。后续进行多元回归分析证实只有rs727428与PCOS 相关，存在rs727428 基因型的PCOS患者血清SHBG水平低于对照组，提示SHBG 基因是PCOS的候选基因。

1.2 与胰岛素抵抗和代谢紊乱有关的基因

1.2.1 胰岛素受体（INSR）基因 目前发现胰岛素基因的可变数串联重复顺序中存在PCOS的一个易患位点，而INSR 酪氨酸激酶外显子编码发生基因突变时，影响胰岛素作用的发挥，造成胰岛素抵抗[3]。薛晴等[8]发现人血清胰岛素受体基因第17 外显子1058T位点是PCOS患者的易感基因；且该位点的多态性与PCOS患者的肥胖程度存在相关性。

1.2.2 人类抑制素（Resistin）基因 在PCOS患者中发现与体重指数（BMI）相关的Resistin 基因的变化[3]，提示Resistin 基因可能与PCOS患者的肥胖相关。

1.3 炎症基因型

Alkhuriji 等[9]研究发现炎症因子IL-1β、IL-1ra 与PCOS患者的肥胖有关，携带IL-1β 基因启动子区T等位基因（-511）和IL-ra 基因V 等位基因的PCOS患者肥胖风险较高，提示这些等位基因很可能是PCOS患者血清中IL-1β、IL-1ra 水平升高的遗传基础，并与PCOS患者的不孕不育相关。

2 神经内分泌因素

多囊卵巢综合征的主要临床表现为慢性无排卵、高雄激素血症、高胰岛素血症、促性腺激素的分泌异常等，而这些症状与影响PCOS的神经内分泌因素密切相关。

2.1 雄激素水平异常

2.1.1 PCOS患者雄激素水平的特征 临床研究显示雄激素升高是PCOS的一个主要特征，60%的PCOS患者都具有高雄激素的表现（鹿特丹定义）[10]。Walters 等[11]通过研究产前雄激素化的啮齿动物、绵羊和非人灵长类动物PCOS 模型，发现都表现出雄激素过多、促黄体生成素（LH）分泌过多的临床特征，以及伴随排卵功能障碍的许多囊肿样卵泡的经典多囊卵巢表型的发展。

2.1.2 雄激素过量对与PCOS 特征相关的大脑回路的影响 目前，大多数与多囊卵巢综合征生殖缺陷相关的脑回路改变已经在弓状核的神经元群中被发现。最近研究较多的两个弓状核群是kisspeptin/神经激肽B（NKB）/强啡肽表达的KNDy 神经元和弓状核GABA能神经元。KNDy 神经元负责脉冲的产生[12]并且与促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的性腺类固醇激素反馈密切相关。最近发现KNDy 系统的调节与雄激素受体AR 介导的活动有关[13]。在几种PCOS 动物模型中，KNDy的表达和回路发生了微妙的变化。大鼠产前存在睾酮的暴露，会导致促黄体生成素（LH）升高，这与弓状核中kisspeptin 和NKB 免疫反应神经元的少量增加有关[14]。然而，同样是暴露于睾酮中，在产前睾酮治疗的母羊体内，强啡肽和NKB 在KNDy 神经元中的免疫反应性降低，但kisspeptin表达却保持不变[15]。虽然有报道称PCOS患者kisspeptin 水平有所升高[16-17]，但并不是所有患者都会出现此情况。研究发现kisspeptin 水平在月经稀发型PCOS患者中升高，但在闭经型PCOS患者中未检测到kisspeptin的升高[18]。虽然KNDy 信号系统在PCOS 中的改变不显著，但它仍是调节GnRH/LH 脉冲发生器活性的潜力治疗靶标。而对于弓状核GABA 能神经元，研究表明，产前雄激素暴露后GABA 神经元对GnRH 神经元的神经支配显著增加[19]。实验表明，与对照组相比，PCOS患者的脑脊液中GABA 水平升高[20]，提示GABA 信号与PCOS临床表现的相关性。

2.1.3 抗苗勒激素（AMH）的升高、神经内分泌驱动的雄激素过量与PCOS发展之间的联系 大脑中的AMH信号传导可能是推动PCOS 病情发展的又一因素。动物实验表明，接触过量的AMH 会导致母体神经内分泌驱动的睾酮分泌过剩，并减弱胎盘中睾酮向雌二醇的代谢，从而导致女性胎儿男性化，并在其成年期表现出一系列PCOS 样生殖和神经内分泌特征[21]。

2.2 胰岛素水平异常

一些PCOS患者，尤其是肥胖患者，会出现胰岛素水平升高的情况，提示胰岛素水平异常可能是PCOS病因之一。研究表明7%～10%的PCOS患者患有2型糖尿病, 其概率是正常人的6倍[22]。胰岛素可直接刺激雄激素的产生，并增强CYP17α和其他激素生成酶的活性。在垂体水平也可刺激LH 分泌，并与LH 协同作用于膜细胞，增加雄激素的生物合成[23]。高胰岛素可能通过增加雄激素水平间接影响下丘脑功能，进一步导致神经内分泌功能的异常。

2.3 促性腺激素作用异常

排卵是下丘脑、垂体与卵巢通过分泌激素（如GnRH、FSH、LH、雌激素等）形成的调节反应，下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO 轴）在其中起重要作用。研究发现，PCOS患者GnRH 分泌异常，且患者垂体对GnRH的敏感性增加，最终导致垂体分泌过量的LH，卵巢间质细胞及卵泡膜细胞分泌过多的雄激素，导致无排卵的症状持续存在[24]。

3 环境与不良生活方式因素

环境与不良生活方式影响人类健康，PCOS 也不例外。环境中一些有毒有害物质，特别是“环境内分泌干扰物（EED）”，如洗涤剂中含有壬基酚、有机磷/氯农药等，可通过直接或间接的方式进入人体，影响人体激素代谢[25]。研究指出，组织暴露于EED 会导致炎症细胞因子（如IL-6、TNF-α）的水平增高,提示EED可通过触发炎症反应引起疾病[26]。此外，HPO 轴的任一环节只要受其影响均可能导致卵巢、子宫和神经内分泌系统功能的紊乱，引起胰岛素抵抗，增加PCOS发病率。对于机体内部的环境，则有胎儿起源学说：若母体子宫内为高雄激素环境，女性胎儿长期处于此环境，可导致胎儿青春期表现出PCOS 特征[27]。

4 心理因素

内分泌系统的正常工作和部分情感意志有赖于下丘脑的精密调控，所以精神高度紧张、不良精神刺激、情绪起伏等均能影响机体内分泌功能。王海会等[28]发现，女性长期处于职业紧张的状态，患PCOS的风险较高，可导致内分泌疾病，出现肥胖、2型糖尿病及胰岛素抵抗等。长期精神紧张、抑郁、自卑等，使机体处于应激状态，交感神经兴奋性增强、儿茶酚胺分泌增多，机体内分泌功能紊乱，这些情绪可直接抑制HPO 轴，导致HPO 轴调节机制及卵巢功能紊乱，成为PCOS的诱因。

5 小结

虽然近年来已有较多关于PCOS的研究，但因其发病因素多而杂，具体病因仍未阐明。目前来看，在众多可能病因中联系紧密且研究最多的是遗传因素和神经内分泌因素。关于遗传因素：①经蛋白激酶C 途径激活剂TPA 处理的人卵巢囊样肿瘤细胞，c-fos 显著增加，可抑制CYP17 基因的转录从而减少雄激素分泌，之后可深入研究TPA 对CYP17 基因的抑制作用以期用于PCOS的治疗；②AR 基因rs6152A 等位基因携带者是PCOS的高危人群，之后可深入探索利用此等位基因做临床筛查，以帮助预防、诊断PCOS；③很多PCOS 易感基因，如TNF-α 基因、CAG 微卫星多态、SHBG 基因SNP rs1799941 和rs727428、胰岛素受体基因第17 外显子1058T位点等目前仅证实了其易感性，可继续深入研究。关于神经内分泌因素：①KNDy 神经元信号系统、建立动物模型观察其神经回路信号变化等技术，对之后研究大有助益；②PCOS患者脑脊液中GABA 水平升高，可作为后续研究的突破口。此外，生物-心理-社会医学模式的加强也提醒我们必须关注PCOS患者生活环境、生活方式、精神心理等方面的因素。

综上所述，PCOS 临床诊断与研究需基于多方面考虑，结合经验、科学数据全面深入综合分析以得出较为可靠的结论。