疑似氯诺昔康致致死性出血1例的病例报告

胡国仕 胡艳芬 罗 琰

1.云南省昭通市第一人民医院药剂科，云南昭通 657000；2.云南省昭通市第一人民医院临床营养科，云南昭通 657000

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）是一类具有解热、镇痛、抗炎等作用的药物。日常生活中常用药物阿司匹林、对乙酰氨基酚、氯诺昔康、布洛芬等均属于此类药物。该类药物在临床中应用较为广泛，常用于骨关节炎、类风湿性关节炎、发热、轻中度癌痛及其他慢性疼痛和抗血小板等的治疗，但该类药物所引起的胃肠道等不良反应也不容忽视。本文就1例疑似氯诺昔康所致的致死性出血进行文献分析，以期为临床医护人员合理使用该类药物及药师更好地做好该类药物的用药监护工作提供参考。

1 病例介绍

1.1 患者基本情况

患者，男，68岁，身高：166 cm，体重：70 kg。于2021年1月10日因“发热、咳嗽、咳痰、喘息6 d”入院，入院查体：体温（T）：38.5℃；脉搏（P）：83次/min；呼 吸（R）：28次/min；血 压（BP）：136/70 mmHg；血氧饱和度（SpO2）：94%；听诊：双肺呼吸音粗，双下肺闻及湿性啰音；心率（HR）：83次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹软，无压痛，肝脾未触及，双下肢无水肿。入院当日血常规示：白细胞（WBC）：10.54×109/L；中性粒细胞比率[NEUT（%）]：81.04%；C反应蛋白（CRP）：152.9 mg/L；降钙素原（PCT）：1.08 ng/ml。外院胸部CT提示：①双肺下叶胸膜下见片状实变影，部分呈磨玻璃样变，多考虑炎性病变；②慢性支气管炎、肺气肿，伴右肺中叶内侧段少许慢性炎症、左肺尖少许间质性改变。入院诊断：①发热原因待查；②双肺炎症；③双肺下叶病灶性质待定；④慢性支气管炎、肺气肿；⑤高血压2级、很高危。

1.2 治疗经过

入院后积极给予氧疗、抗感染、祛痰、平喘等对症支持治疗，患者肺部感染情况明显好转，2021年1月18日患者诉患“腰椎间盘突出”多年，现感腰背部疼痛，给予氯诺昔康8 mg（哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字 H20057160，批号：2012241E2，规格：8 mg）肌内注射止痛治疗。2021年1月19日和20日上午继续给予氯诺昔康8 mg肌内注射止痛治疗。2021年1月21日查房患者诉疼痛明显好转，当日未给予止痛处理。2021年1月22日上午查房患者诉腰背部疼痛明显，随后给予氯诺昔康8 mg/次肌内注射止痛治疗2次（8:00和11:10）。当日16时30分患者家属诉患者今日解大便5次，且最后一次大便暗红色，感头昏、乏力，无呕血、腹痛。急请消化科会诊，考虑：上消化道出血原因待查，失血性贫血，建议暂禁食、抑酸、护胃、补液等对症支持治疗。2021年1月23日积极给予禁食、输血、抑酸、护胃、补液等对症支持治疗。2021年1月24日患者便血1次，色暗红，总量200～300 ml，因患者失血量多，积极给予对症支持、输血治疗。2021年1月25日因患者连续血便，请消化内科会诊后行急诊胃镜，胃镜示十二指肠球部溃疡伴出血，1∶10 000肾上腺素注射液止血治疗，治疗后患者仍持续便血。随后请普一科会诊，会诊后急行剖腹探查术+胃前壁切开术+十二指肠球部溃疡缝扎止血术+腹腔引流术，术中见腔内大量鲜血，取出血凝块，探查见十二指肠球部后壁见一2 cm×2 cm溃疡，伴活动出血，给予缝合修补后，探查手术野内无活动性出血。随后多次输注血浆、冷沉淀、补充纤维蛋白原、维生素K1、止血等对症支持治疗。2021年1月26日患者夜间再次出现消化道出血，胃管内引出暗红色血液600 ml，查体BP：66/48 mmHg，贫血貌，在此过程中多次复查结果提示血小板进行性下降，凝血酶时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间进行性升高，纤维蛋白原进行性下降，同时伴有心脏功能、肝脏功能及肾脏功能持续恶化，纤维蛋白原降解物及D-二聚体持续升高，抗凝血酶AT Ⅲ持续性下降，于2021年1月28日患者死亡。

2 讨论

2.1 药物不良反应的相关性分析

参照药品不良反应因果关系评价方法—Naranjo法进行分析[1]，对该患者使用氯诺昔康后所出现的不良反应判断为很可能。判断依据为：①该患者用药反应发生时间顺序合理，且有其他相关文献的报道和支持；②患者本身的疾病双肺炎症、高血压和目前用药均不会导致消化道溃疡的发生，而在使用该药后发生了消化道出血；③患者当时的病情不允许患者再次用药，且停药后患者的情况也未见好转。综合以上三点对该患者使用氯诺昔康后发生的消化道溃疡出血的相关性评价为很可能。

2.2 NSAIDs作用特点

NSAIDs主要通过抑制前列腺素（prostaglandin，PG）及血栓素（thromboxane，TXA）的生物合成而起到改善患者临床症状的目的[2]。这类药物主要通过抑制中枢PG的合成降低发热者的体温，对正常人的体温没有影响；此外当组织损伤或发生炎症时，局部可产生和释放致痛物质，同时导致PG的合成增加，PG可提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。NSAIDs可通过抑制PG的合成和白细胞的聚集，减少缓激肽的生成，抑制血小板的集聚等而发挥镇痛、抗炎和抗血小板的作用，临床上常用于慢性疼痛、抗血小板和抗肿瘤等的治疗，但对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效[3-5]。

2.3 NSAIDs所致消化道出血的作用机制

NSAIDs导致消化道出血的作用机制为：①这类药物多为有机酸且具有一定的脂溶性，使其在胃酸酸性环境中以非解离形式存在，并在胃上皮细胞解离并产生大量H+，从而引起胃黏膜的损伤、凋亡和坏死[6]；②该类药物通过抑制环氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）的生成而使PG的生成减少、激活脂肪氧合酶通路和增加白三烯的合成，从而导致胃黏膜局部血流减少和引起炎症反应，最终导致了胃黏膜的损伤[7-9]；③NSAIDs还可通过抑制胃部上皮组织合成碳酸氢盐类物质，降低组织的自我修复速率和反酸对胃黏膜的损伤[10]，多途径、多机制的协同作用共同导致了消化道出血的发生。

2.4 NSAIDs所致消化道出血的常见原因

NSAIDs所致胃肠道损害的主要发生时间为用药后几小时至几天，而随服药时间的延长，胃黏膜可能会对NSAIDs产生耐受性，从而降低胃肠道损害的危险性。据文献报道，在停止用药后的几天，该类药物还会对血小板及黏膜PG等有一定的抑制作用[11-12]。因该类药物具有较强的镇痛作用，其所诱发的溃疡性出血具有无痛性、出血量大、自发消化道症状表现不明显等特点。长期使用NSAIDs患者，通过内镜检查可发现部分患者胃黏膜有溃疡。有研究表明随着年龄的增加NSAIDs相关性胃肠道并发症的发生率也随之增加，主要原因为：①随着年龄的增加，老年人胃供血会有所下降，从而降低胃黏膜上皮细胞的再生功能；②老年患者器官功能的减退也影响了PG、胃黏液和碳酸氢盐的合成和分泌，从而进一步降低了胃防御能力[13]；③老年患者肝肾功能的降低会影响NSAIDs在体内的代谢和消除，进一步降低肝脏凝血酶原水平，容易诱发消化道出血[14]；④幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染和NSAIDs的使用均是诱发胃出血的重要因素，Hp感染及NSAIDs的使用对胃溃疡发生起协同作用，而在十二指肠溃疡中未见此现象，但两者都可能会导致十二指肠溃疡的发生[15]；此外有消化道出血及消化性溃疡病史、心脑血管疾病史、联用其他药物[如抗凝剂、糖皮质激素、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）]等多种因素，也与消化道出血风险相关[16-17]。该患者的病史中未发现Hp的感染，可能是除Hp外的其他原因共同导致了十二指肠球部溃疡的发生，最终导致了弥散性血管内凝血的发生和多器官功能的衰竭。

2.5 NSAIDs所致消化道出血的预防

NSAIDs所致消化道出血的首发症状多为黑便或呕血，具有起病迅速、出血量较大的特点，同时因药物本身具有较好的镇痛作用，从而掩盖了局部的疼痛，同时这也和老年患者耐受力的降低有一定关联[18-19]。多篇文献指出当采用抑酸、补液等对症支持治疗后，患者的出血会及时得到控制，为了尽量减少这类药物所致的不良反应，可采取以下治疗措施：①优选使用选择性环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂，选择性COX-2抑制剂所引起胃肠道不良反应较少[20]；②多项研究表明使用NSAIDs时联合米索前列醇、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）、瑞巴派特、康复新、谷氨酸等药物可提高患者的耐受性[21-24]。此外有报道指出NSIADs相关性溃疡患者康复新联合兰索拉唑或生长抑素、奥曲肽联合PPIs也可提高患者溃疡治疗的有效率和治愈率[25-26]。之前的研究认为PPIs对于防治NSAIDs相关消化道损伤效果较好，但目前的研究认为PPIs对胃、十二指肠的出血治疗效果显著，但可能会加重NSAIDs相关的小肠损伤，所以使用PPIs必须谨慎；而米索前列醇易引起腹痛、恶心等胃肠道不良反应，在临床中应用较少；H2受体阻滞剂可同时兼顾上下消化道[27]。

对于有消化道出血及消化性溃疡病史、心脑血管病史、联合用药等情况的患者可给予预防用药，以减少NSAIDs所引起的胃肠道出血；而对于已出现消化道出血的患者需行急诊内镜检查治疗，并联合大剂量PPIs，可降低再发出血的可能性；若患者内镜治疗不能耐受时，可考虑介入治疗。

3 小结

该患者入院时凝血指标、肝功能及肾功能未见明显异常，在发生消化道出血时，消化科会诊后给予了禁食、输血、抑酸、护胃、补液等对症支持治疗，经治疗后患者的出血仍不能控制；消化科再次会诊后急行胃镜检查，并行胃镜下止血治疗，之后患者出血情况仍未控制，普外科会诊后急行剖腹探查术+胃前壁切开术+十二指肠球部溃疡缝扎止血术+腹腔引流手术及对症支持治疗后患者情况未见明显好转，检查结果提示凝血功能异常，伴有心脏功能、肝脏功能及肾脏功能的持续恶化，最后患者因弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭而死亡。

本文分析和总结了NSAIDs导致消化道不良反应的发生机制、常见原因及相关不良反应的处理方法，可为临床医护人员合理使用该类药物及药师更好地做好该类药物的用药监护工作提供一定的理论依据。医护人员在使用NSAIDs时，应严格参照药品说明书；对于老年患者、有其他基础疾病的患者或合并其他用药的患者在使用NSAIDs时应严格把握药物的适应证、用法、用量等，用药时尽可能使用选择性COX-2抑制剂，并尽可能采取一定的预防措施以保护患者的胃肠道，减少药物不良反应的发生，促进药物的合理使用。