代谢综合征、氧化应激与胃癌研究进展

黄 海 李玉明

滨州医学院附属医院胃肠外科与减重代谢外科，山东滨州 256600

代谢综合征（metabolicsyndrome，Mets）是人在环境及遗传的影响因素下全身三大营养物质代谢紊乱的一种病理状态。在世界都具有较高的发病率，可导致中心性肥胖，美国15%～20%的癌症可能与之有关[1]。美国癌症协会对75万例肥胖者进行前瞻性研究表明，如果体重超过理想体重的40%，男性患癌概率增加33%，女性增加55%，其机制尚未明确，可能与体内基因组受损，加重氧化应激（oxidative stress，OS）反应，降低DNA修复的效率或增强肿瘤细胞的突变率有关[2]。有研究认为MetS可通过产生活性氧（ROS）、增加激素的产生和可用性形成一个富能量环境来促进癌症的发展[3]。代谢综合征与结直肠癌、胰腺癌、胃癌发展和预后有一定的关系[4]，本文主要探讨代谢综合征加重OS与胃癌的相关机制。

1 代谢综合征与胃癌的流行病学

胃癌（gastric cancer）在恶性肿瘤中发病率和死亡率较高，近年来发病率较之前显著降低，但病死率仍不断增高，约占世界恶性肿瘤病死率的第三位[5]。代谢综合征这一危险因素会使胃癌的发病率明显增加，并随着个体重指数的增加而上升，尤以近端胃癌。

2 代谢综合征发生机制与胃癌增殖侵袭

2.1 胰岛素、胰岛素抵抗、胰岛素生长因子-1信号通路对胃癌的影响

胰岛素可能通过结合胰岛素受体A（insulin receptor A isoform，IR-A）、IR-B、异二聚体受体（包含ITGF-IR与IR），再通过AKT、MAPK通路激活，从而促进肿瘤细胞增殖，调控肿瘤的进展[6]。过量的胰岛素可以进一步促进残缺的腺体和细胞发生突变与增值，进而导致细胞的癌变。胰岛素可加重氧化应激水平，激活eNOS，增加NO的释放；可通过磷酸化Shc蛋白，激活Ras-MAPK通路调控基因的转录与翻译，促进癌细胞的生长、增殖，抑制细胞的凋亡。

胰岛素抵抗是代谢综合征的重要环节，有研究发现肥胖小鼠体中胰岛素抵抗指数明显高于正常、非肥胖小鼠，肥胖所致高胰岛素血症、胰岛素抵抗在促进肿瘤细胞增殖中有着重要的作用[7]。高胰岛素血症产生原因是由于机体组织细胞受体对胰岛素的敏感性下降，胰岛素会代偿性的升高，产生胰岛素抵抗，导致胰岛素样生长因子结合蛋白和激活胰岛素样生长因子的活性被抑制。其中过多产生的胰岛素样生长因子l（IGF-1）对抑癌基因起到抑制作用，对促癌基因产生促进作用，从而使得肿瘤细胞增值[8]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与多种恶性肿瘤密切相关，如胆管癌、肝癌及胆囊癌[9]。体内过多的胰岛素能通过此通路参与基因的调节与翻译，加速突变细胞能量的摄取，进一步使细胞发生恶变与增值。此通路被激活的水平越高，细胞突变成癌细胞的概率则越大，恶性肿瘤患者的预后也就越差。IGF-1还可使肿瘤内新生血管加速生长，通过激活ras途径使浸润性癌的发生率增高，尤其以胃癌为主。Li等[10]研究表明，胰岛素抵抗作用可促进胃癌生长基因NAMPT、SIRTl及C-myc表达上调。

2.2 内脏脂肪的积累可加重氧化应激、炎症因子的释放，促进胃癌细胞的增殖和侵袭

Burlaka等[11]的研究认为肿瘤细胞邻近的脂肪细胞异常增殖，产生高水平的氧化物，造成氧化还原状态的紊乱；远处脂肪组织细胞受到明胶酶（MMP-2和MMP-9）的影响，细胞间基质的分裂明显增加，进一步造成氧化应激，共同促进了肿瘤细胞的增殖侵袭。机制可能与肿瘤细胞和异常增殖的脂肪细胞共同的氧化电子传递途径受损有关，且脂肪组织的氧化还原状态可以用于肿瘤进展的信号传递。

内脏脂肪积聚是代谢综合征的关键因素。脂肪组织（adipose tissue）可分泌几十种脂肪因子，如瘦素、脂联素、内脂素等，加重氧化应激和炎症反应，从而加重胃癌细胞的增殖与侵袭。肥大的脂肪缺氧释放促炎介质，促进血管新生，促进肿瘤细胞的生长与增殖[11]。肥大脂肪细胞分泌大量趋化因子（TNF-α、IL-6、TGF-α、iNOS、CRP、ICAM-1、MCP-1、leptin）可加重氧化应激、炎症因子的积聚，其中TNF-α、IL-6与胃癌相关。①高浓度TNF-α对肿瘤细胞有抑制作用，低浓度则起到促进作用；TNF-α可降低胃酸的分泌，使胃环境PH值明显增高，促进了幽门螺旋杆菌的繁殖，加重了胃炎的进展，最终导致胃癌的发生与发展；②IL-6可能与胃癌细胞的黏附、迁移和侵袭有关，通过激活NF-kB和Akt信号诱导胃癌细胞的过表达，IL-6还可作用于血管，促进血管内皮生长因子的表达，进而促进血管的生成，滋养肿瘤细胞；③TGF-α能够使肿瘤中的血管再生，提高肿瘤细胞蛋白水解酶活性，降低周围肿瘤细胞黏附性，从而促进生长与转移[12-13]。

2.2.1 脂肪因子瘦素与胃癌的关系 瘦素是由Ob基因编码，脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，是一种多效性分子，参与肥胖的调节。相关研究发现血清瘦素浓度、体脂和体重呈明显正相关，由于肥胖者血清中瘦素含量的增高，高水平瘦素使得瘦素受体减少，失去了抑制摄食和增加能量消耗的作用，从而导致肥胖[14]。

胃黏膜广泛存在瘦素和瘦素受体，瘦素水平的增高和受体数量的减少在胃癌中起积极作用[15]。瘦素通过酪氨酸激酶转导通路，调节肿瘤细胞的增值与凋亡，进而导致癌变。Isyraqiah等[16]对雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射瘦素中研究发现在其中一只大鼠胃中有较大的肿瘤结节，另外两只大鼠胃中发现增生或不典型增生。增生、异型增生和某些胃癌相关基因上调的发现提示瘦素在胃癌发生中可能发挥作用。尽管已知与胃癌相关的癌基因（EGFR、HER2、VEGF）均未显著上调，但发现上调的基因包括Furin、Eef1a1和Eif4g2、Tmed2、Rab7a、Rfwd2、Fth1和Ftl1、Tspan8、Tspan1、Fxyd3和Rack1、Pde4d，Nupr1和Ybx1、Ptma和Tmem134、Srsf2和Reep5。其中Rab，tspan8，tspan1，fxyd3基因已经证实在胃癌组织中表达增强。幽门螺旋杆菌感染患者胃组织中也存在瘦素高表达现象[16]。

瘦素还可参与机体免疫，并且在免疫表达中具有重要作用。瘦素受体在细胞T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞和粒细胞中表达，表明瘦素在天然和获得性免疫反应中均发挥着重要作用[14]。肥胖患者体内因瘦素受体的减少，导致其免疫功能低下，有助于胃癌的发生与发展。

2.2.2 脂肪因子内脂素与胃癌的关系 内脂素是一种脂肪细胞因子，在脂肪组织中有较高的表达性。炎症介质对胃癌有着积极的促进作用，如中性粒细胞等。Yin等[17]研究指出内脂素是一种促炎因子，与机体的一般炎症状态有关，并且血清中内脂素水平随着肥胖程度的增加而增加，发现内脂素与Ang-2、IL-6、VCAM-1和E-Selectin水平有显著相关性。内脂素可能通过调控IL-6/STAT3、PI3K/Akt、EPK1/2等多种信号通路作用于靶细胞，调节肿瘤细胞的增值、分化及迁移。研究发现小鼠血清内脂素对胃癌细胞的增殖增加、凋亡减少有关[7]。

2.2.3 脂肪因子脂联素与胃癌的关系 脂联素（Adiponectin/ADPN）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，具有抑炎、改善胰岛素抵抗、保护内皮细胞等作用，可通过PI3K/Akt等途径抑制细胞突变及增殖、促进肿瘤细胞凋亡。马翠翠等[18]发现胃癌、结肠癌患者中脂联素水平明显低于正常人群，且胃癌、结肠癌进展期的大部分患者，脂联素往往会明显下降，低水平的脂联素可增加胃癌患癌风险。机制可能与人体多种细胞组织表面包括肿瘤细胞上都存在膜脂联素受体AdipoRl和AdipoR2相关，能够抑制中晚期胃癌细胞的发生与发展[19]。脂联素还可诱导单核细胞凋亡，抑制TNF在成熟巨噬细胞的表达，抑制成熟巨噬细胞的活化及多种炎症因子的释放，这些机制均可发生抗肿瘤的作用。Oh等[20]发现氧化应激可使脂联素介导的巨噬细胞自噬作用增强，使得TNF-α和IL-1β异常表达，增加了胃癌的患病风险。与正常胃组织相比，胃癌组织中脂联素水平较低，表达作用较小，信号通路受阻，从而促使肿瘤细胞的生长。

2.3 糖代谢异常加重氧化应激，促进胃癌细胞的分裂增殖

肥胖与恶性肿瘤均存在糖类代谢异常，在充足氧气下，消耗着大量的葡萄糖，进行着糖酵解产能，这种异常的方式被称为“有氧酵解”（aerobic glycolysis）或“瓦博效应”（Warburg effect）[21]。研究认为肿瘤细胞利用糖酵解过程中产生的产物如蛋白质、脂质及核酸等生物大分子物质，为其自身的突变与增殖提供了能量基础[22]。有研究证实高血糖通过降低NADPH和糖基化最终产物的形成促进活性氧（ROS）的形成，ROS可以促进DNA损伤和癌症的发展[23-24]。研究发现空腹血糖紊乱和血红蛋白A1c中度受损，与胃癌风险增加相关，但仅限于幽门螺杆菌阳性受试者[4]。说明萄葡糖与幽门螺杆菌感染之间可能存在相互作用，具体机制还需进一步研究证明。

2.4 血清胆固醇水平可加重氧化应激，促进胃癌的发生与发展

研究发现，肥胖及血清总胆固醇水平与胃黏膜上皮内瘤变之间可能存在相关性。胃黏膜上皮高级别瘤进展为胃癌的几率为74%，部分已达黏膜下浸润。发展机制可能与高血清总胆固醇水平导致机体的氧化应激水平和炎症水平有关，而高的氧化应激水平和炎症水平可能会导致包括胃恶性肿瘤在内的多种恶性肿瘤的生成与发展[3]。Kim等[25]研究发现，较高水平的TG和较低水平的HDL-C与胃癌风险的增加、胃癌类型中的低分化癌和胃癌的进展期相关。

2.5 高血压与胃癌存在相关性

研究证实高血压与胃癌风险的增加有关，有高血压病史的患者患食道腺癌和贲门癌的风险是未患者的2.0倍。其机制尚不清楚，但高血压和恶性肿瘤可能有一些共同的生化途径，例如内源性有丝分裂原和癌基因激活了可能参与高血压发病和细胞早期增殖的肌醇三磷酸和胞浆钙，并且被激活的产物[24]。在梁晓峰等[26]的研究当中，男性胃癌患者中，高体重指数、高血压是胃癌发病风险升高的重要因素；在女性胃癌患者中，高血压与胃癌发病风险呈正相关。

3 结论

现如今，代谢综合征越来越被认为是导致癌症的另一关键因素。大量活性氧，造成氧化还原系统的紊乱，增加体内多种激素的利用率，破坏体内的遗传基因（DNA）组织，扰乱细胞的运作及再生功能，造成基因突变，两者共同促进了胃癌的发生与发展。糖代谢紊乱可通过降低NADPH来促进活性氧的形成，ROS反过来可以促进胃黏膜DNA损伤导致细胞发生突变，进而发展成胃癌。肿瘤细胞与糖代谢、脂肪细胞共生的氧化还原机制，可为胃癌的发生机制提供新的思路。近年来，代谢综合征已证实在多种恶性肿瘤中发挥着作用，脂质代谢及糖类代谢紊乱引发的机体氧化还原状态紊乱，可为胃癌新靶点、预后标记物及免疫治疗提供新思路，具体机制需要进一步探索。