SGLT2抑制剂使心力衰竭病人普遍获益的潜在机制研究进展

武华钰，杨志明

心力衰竭(heart failure，HF)是由多种原因导致的复杂性疾病，是所有心血管疾病的终末期表现[1-2]。长期以来，心力衰竭治疗一直是难以攻克的难题，有关心力衰竭治疗的研究层出不穷，但研究结果不甚理想。临床上现治疗心力衰竭的方案，并没有很好地降低再住院率和死亡率[1]。因此，如何降低心力衰竭死亡率、复发率及再住院率，一直是人们关注的热点问题。钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一种新型的降糖药物，具有良好的心血管保护作用[3-5]。达格列净安全性及有效性证据试验(DAPA-HF试验)表明，SGLT2抑制剂对心力衰竭病人普遍(包含非2型糖尿病病人)具有心血管保护作用，可降低心力衰竭死亡率，改善心力衰竭症状、减少住院率、提高生存率[6]。目前，美国食品药品监督管理局已批准将达格列净应用于纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级射血分数减少的心力衰竭(HFrEF)病人的治疗。

关于SGLT2抑制剂治疗心力衰竭病人普遍获益的机制尚不清楚，但因其在2型糖尿病病人和非2型糖尿病病人中有相同的临床疗效，考虑与其降糖作用关系不大。本研究就SGLT2抑制剂在改善心脏能量代谢、心肌舒缩功能及心室重构方面对SGLT2抑制剂可能的作用机制加以总结，以期为临床SGLT2抑制剂用于治疗心力衰竭提供理论依据。

1 SGLT2抑制剂

SGLTs家族是一类位于小肠黏膜和肾近曲小管中的葡萄糖转运蛋白家族，SGLT2是其中一员[7]。SGLT2主要分布于肾近曲小管S1、S2 段，重吸收肾小球滤过液中约90%的葡萄糖。SGLT2抑制剂是一类新型降糖药物，不依赖于胰岛素，选择性抑制肾小管上皮细胞 SGLT2 功能，抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，从而达到降糖目的。目前，共有6种 SGLT2 抑制剂在全球上市，在中国批准上市的为达格列净、恩格列净及卡格列净3种。

2 SGLT2抑制剂对心力衰竭病人的普遍保护作用

自从磺脲类降糖药出现严重心血管副作用后，所有降糖药物上市前必须进行心血管不良反应研究，SGLT2抑制剂亦进行了相关研究，如EMPA-REG OUTCOME研究、Canvas研究和DECLARE-TIMI58研究，分别研究恩格列净、卡格列净和达格列净对2型糖尿病病人心血管结局的影响，3项研究结果均表明，SGLT2抑制剂可明显改善2型糖尿病病人的心血管结局，显著降低心血管疾病死亡率及心力衰竭住院率，提高病人生活质量[3-5]。

DAPA-HF试验首次研究了SGLT2抑制剂对伴或不伴2型糖尿病的HFrEF病人临床结局的影响，评估达格列净对心力衰竭发病率和死亡率的影响[6]。该试验将4 744例病人随机分组为达格列净与安慰剂组，两组均给予心力衰竭标准“金三角”治疗，结果显示，达格列净可明显降低心力衰竭病人心血管死亡率和(或)心力衰竭恶化风险，同时明显改善病人症状[6]。此研究两大亮点为：①首次发现SGLT2抑制剂对非2型糖尿病的心力衰竭病人有显著保护作用；②研究发现两组的心血管事件曲线在早期(数周或数月)便出现分离，时间越长，获益越明显。第1个亮点为达格列净被纳入心力衰竭指南提供了理论依据，第2个亮点促使人们开始研究心脏早期获益可能的机制。

3 SGLT2抑制剂使心力衰竭病人普遍获益的潜在机制

在DAPA-HF试验中发现，心力衰竭病人使用SGLT2抑制剂早期即可获益，但降低心血管疾病危险因素从而临床获益常需要数年才能实现[8]。因此，推测SGLT2抑制剂早期获益机制与其减重、降压、降尿酸、调脂等作用不直接相关[9-12]。目前的研究多集中在心肌能量代谢、心室舒缩功能、心室重构方面。

3.1 改善心肌能量代谢

3.1.1 正常心肌能量代谢 三磷酸腺苷(ATP)是心脏唯一能直接利用的能量物质。生理条件下，脂肪酸是主要的能量代谢底物，葡萄糖、酮体、氨基酸等是次要能量来源。但心肌细胞的能量代谢底物选择具有灵活性，可根据能量需求、供氧量、底物等的改变而发生适应性改变[13]。能量供应代谢底物的转变受到多种因素的调节，其中5′-AMP激活的蛋白激酶(AMPK)研究最为广泛，活化后的AMPK可促进脂肪酸氧化[14]。

3.1.2 心力衰竭时心肌能量代谢失衡 心肌能量代谢异常是心力衰竭的先兆和诱因。心力衰竭病人主要的变化是心肌细胞缺氧，氧化磷酸化和ATP生成减少，心脏供氧不足[14]。心力衰竭早期，因脂肪酸产能需消耗较多氧气，心肌能量代谢发生适应性改变，葡萄糖成为主要的供能物质。葡萄糖虽耗氧少，但产能低，使得心脏能量进一步缺乏，如此恶性循环，加速心力衰竭进程。

3.1.3 SGLT2改善心肌能量代谢机制 临床试验发现SGLT2抑制剂组出现较高的酮体水平，而酮体是比脂肪酸和葡萄糖更高效的能量燃料，以比脂肪酸更高效的方式产生ATP，释放的能量比葡萄糖多，可有效改善心肌细胞能量缺乏状态，因此,推测SGLT2抑制剂改善心力衰竭可能的机制为刺激生酮，具体生理机制为SGLT2抑制剂诱导尿糖增加，机体胰岛素水平下降，胰高血糖素水平增加，脂解作用增强，使酮体水平增加，改善心肌能量缺乏状态，也可增强心肌收缩功能、减轻心室不良重构[15-16]。

研究者建立非2型糖尿病的心力衰竭动物模型，研究SGLT2抑制剂改善心肌能量代谢可能的机制。研究发现，SGLT2抑制剂组酮体循环水平、酮体利用率、酮体代谢的关键酶水平与活性明显增加；脂肪酸和支链氨基酸利用率、代谢关键酶水平亦增高，但没有酮体显著；葡萄糖利用与代谢明显下降[15]。进一步研究发现，SGLT2抑制剂可通过上调AMPK、抑制葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)等方式降低葡萄糖的摄取与代谢[17-18]。此外，SGLT2抑制剂调节了与脂肪酸代谢相关的基因(PPARα和ACADM)，并恢复了心力衰竭时上调的基因[19]。以上研究结果均表明，SGLT2抑制剂通过改善心肌能量代谢改善心功能。

3.2 改善心肌收缩与舒张功能 Ca2+和Na+在心肌舒缩过程中发挥着重要调节作用。正常心肌细胞收缩耦联过程中，Na+内流产生去极化，细胞膜上的L型钙离子通道开放，少量的Ca2+进入细胞内[20]。进入胞浆内的Ca2+与肌浆网上的受体(RyR)结合，引发肌浆网释放更多的Ca2+。细胞外钙流入和肌浆网释放Ca2+导致细胞内Ca2+含量升高，即钙瞬变[21]。Ca2+与收缩蛋白结合，从而引起心肌收缩。

心力衰竭时，心肌细胞处于缺氧状态，糖酵解和无氧酵解增加，细胞内H+聚集，激发Na+-H+转运体1(NHE1)纠正细胞酸中毒，引起Na+内流增多[22]。另外，Na+-K+-ATP酶活性受到胞内pH值过低及能量供应不足的影响，无法将Na+泵出胞外[23]。内流增多和泵出受阻共同作用使得细胞内Na+过度蓄积。进而激活Na+-Ca2+转运体(NCX)，导致Ca2+内流，同时RyR磷酸化，造成通道开放增加和自发性舒张期Ca2+释放，共同引起胞浆内钙超载，阻碍心肌细胞松弛，导致舒张功能障碍[24]。舒张期肌浆网内Ca2+含量下降，胞浆内最终使得收缩期钙瞬变所需的Ca2+减少，造成收缩功能障碍[25]。

3.2.1 Ca2+调节 Ca2+调节中钙离子释放通道受体RyR是对钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)呈依赖性的。CaMKⅡ上调及其介导的Ca2+调节相关蛋白的失调是心力衰竭的标志[18]。心力衰竭时CaMKⅡ表达增加并过度激活，使CaMKⅡ依赖的RyR磷酸化，造成细胞内Ca2+失衡。研究表明，SGLT2抑制剂可降低CaMKⅡ活性、CaMKⅡ依赖性RyR磷酸化水平及舒张期Ca2+泄漏的发生率，改善心肌收缩功能[25-26]。SGLT2抑制剂可能通过抑制CaMKⅡ活性、减少舒张期Ca2+释放，改善收缩功能。同时，SGLT2抑制剂可能降低舒张期胞浆内Ca2+含量，改善心肌舒张功能。然而，SGLT2抑制剂作用于CaMKⅡ的上游机制尚不明确，确切的信号级联仍需进一步探索。

3.2.2 Na+调节 Bertero等[22]提出了“钠假说”，即恩格列净可能通过抑制细胞膜上NHE1来减轻心力衰竭细胞内钠负荷。亦有其他研究者提出，SGLT2抑制剂可能直接作用于NHE1[27]。由此推测，SGLT2抑制剂可能通过抑制NHE1活性，降低心肌细胞中Na+和Ca2+浓度，恢复细胞内离子平衡，改善心肌舒缩功能。

3.3 改善心室重构 心力衰竭时心肌细胞促纤维化机制异常激活，过度的胶原蛋白沉积导致心室僵硬，破坏心脏结构的完整性。另一方面，炎症反应及氧化应激也被激活，加速细胞凋亡，促进心室重构。心室重构导致射血分数降低，进而加重心力衰竭。在有关SGLT2抑制剂对心力衰竭病人的保护研究中发现，SGLT2抑制剂可明显改善心室重构[28]。首先，SGLT2抑制剂可通过转化生长因子-β/Smad蛋白(TGF-β/Smad)途径抑制胶原蛋白形成和沉积、通过活性氮氧化物/信号传导及转录激活蛋白3(RONS/STAT3)依赖性途径促进M2巨噬细胞活化，同时降低成纤维细胞活性，减轻心肌纤维化程度，改善心室重构[29-31]。另外，心肌细胞内Ca2+水平与心脏肥大密切相关[32]。CaMKⅡ和NHE1均可调节胞浆内Ca2+水平，可能与心肌纤维化和心脏肥大有关[27，33]。SGLT2抑制剂可抑制CaMKⅡ和NHE1活性，由此可减轻心室肥厚及心肌纤维化程度，改善心室重构，亦可通过降低心肌肥大及纤维化相关基因表达或转录，减轻心脏重塑[34]。其次，SGLT2抑制剂可减轻心力衰竭时的炎症反应和氧化应激。SGLT2抑制剂可能通过激活AMPK，增加蛋白激酶B磷酸化，减少炎症反应及氧化应激反应途径，降低炎性因子及活性氧水平，减轻细胞凋亡，减弱心脏重塑[35-37]。此外，SGLT2抑制剂可通过激活的AMPK、SIRT1和缺氧诱导因子(HIF)-1α/HIF-2α等，促进心肌细胞自噬，及时清除有害细胞，维持心肌细胞稳态，减少细胞丢失，最终改善心室重构[38-39]。

4 小 结

既往临床试验主要围绕SGLT2抑制剂对2型糖尿病病人的心血管益处，相关基础实验也多集中于其在糖尿病伴或不伴有心力衰竭模型中的作用机制。DAPA-HF试验发现，非2型糖尿病病人同样可以从SGLT2抑制剂中获益，但目前尚未明确其分子机制。本研究基于DAPA-HF试验，重点讨论SGLT2抑制剂对于普遍心力衰竭病人可能的获益机制。达格列净获批用于心力衰竭治疗，将为后续研究提供大量临床数据，有利于对其作用机制、临床效果、安全性的进一步评估。心力衰竭“金三角”或将成为历史，SGLT2抑制剂有望作为第四种药物联合治疗心力衰竭，切实有效地并提高病人生活质量、降低死亡率。