帕金森病神经影像学研究进展

左 睿， 许 璐综述， 庞 华审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)在60岁以上人群中约有1%患病，且呈逐年增长趋势，该病主要表现为运动缓慢、肌肉强直和静止性震颤。临床工作中PD的诊断依赖于病史及体格检查，而许多神经退行性疾病都伴有类似帕金森病的运动症状，致使PD的诊断和鉴别诊断相对困难，特别在疾病早期阶段[1]。自20世纪70年代以来，神经影像学有明显发展，包括利用MRI、经颅超声(transcranial sonography，TCS)、SPECT/CT和PET/CT对大脑进行结构、功能和分子成像以达到早期诊疗从而改善预后的目的，本文拟对其在PD的相关进展作一综述。

1 MRI

MRI是无创的，相对快速且没有辐射。随着科学技术的不断发展，磁共振成像在近十余年间取得长足进步，不仅是结构性MRI中PD特征性征象的发现，功能性MRI也为PD的诊断提供可视化和定量化的检查结果。

1.1 基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM) PD以黑质神经元受损为主要病理特征，随着疾病进展，病变逐渐向边缘系统等各个脑区扩展致使灰质不同程度的萎缩，VBM借助SPM软件平台的全自动图像后处理技术，通过量化灰质体积(grey matter volume，GMV)较为直观敏感地比较受试者全脑灰质结构的差异以达到鉴别诊断及监测疾病进展的目的[2]。Duncan等[3]认为PD患者的特定神经网络结构中的GMV均有所减少，这为帕金森病的病理基础提供了形态学依据，但尚不能通过GMV的变化区分早期PD与健康对照组。VBM提示帕金森型多系统萎缩(Parkinson variant of multiple system atrophy，MSA-P)灰质萎缩主要集中在双侧壳核、屏状核、岛叶、中脑和丘脑,而PD的额叶、顶叶、枕叶和边缘叶GMV降低更明显，虽均为神经退行性疾病，两者的灰质萎缩模式各有不同，VBM一定程度上提高了鉴别神经退行性疾病的敏感度和特异度[4]。另一方面，Yang[5]等研究者通过VBM发现伴有快速眼球运动睡眠期行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)的PD患者右侧颞上回的GMV较无RBD的患者明显减少，这可能是VBM用于鉴别PD的另一着手点。

1.2 磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是当前唯一的研究人体器官组织代谢生化改变及化合物定量分析且对人体不造成损伤的影像学检测方法，已广泛运用于活体组织代谢与功能测定，其主要是通过N-乙酰天门冬氨酸 (n-acetyl aspartate,NAA)、γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)及肌酸(creatine,Cr)等主要代谢产物在频谱上产生的共振峰的不同，分别计算各波峰下面积半定量检测特定代谢物浓度来分析组织代谢的变化。NAA在脑组织内几乎全部位于神经元内,是目前公认的反映神经元功能的标志物，其浓度的降低提示神经元的破坏，Cr在各种病理状态下其浓度保持相对稳定,故一般作为MRS研究的内参物；与健康人比，PD患者的基底节NAA/Cr水平降低，在不同亚型之间也有明显差异[6]。GABA可能与PD的运动症状有关，四肢僵硬型PD较混合型PD显示出较高的GABA水平，而较高的GABA水平可能意味着相对缓慢的疾病进展和更好的预后，可利用MRS及时监测GABA水平的变化以估计PD的进展情况[7]。MRS作为PD鉴别诊断、评估预后的一种辅助检查技术，在PD的研究中具有重要价值。但现今众多研究结论尚存在一些争议，这可能与代谢物信号分析方式及计算方法不同有关。

1.3 磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI现被广泛用于测量水分子在生物组织中的随机运动，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)是定量水扩散快慢的主要参数，可通过ADC的变化可检测壳核等神经组织的微结构损伤与否。壳核ADC值在区分PD与MSA-P、健康对照组时有很大价值，灵敏度可达70%～100%，特异度可达85%～100%，但不同研究之间的技术和方法以及研究对象的临床特征存在差异，使得难以直接比较各研究结果[8]。DWI也得到Seppi等[9]的认可，其认为DWI可作为MSA-P神经变性的潜在替代标志，从而与PD鉴别开来。磁共振弥散张量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)则是在DWI的基础上根据方向通过多个系数构建的三维成像，用于提供更精细的组织微结构并评估白质束的完整性，其主要通过测量平均弥散率(mean diffusivity，MD)和各向异性分数(fractional anisotropy，FA)提示有关组织受损的信息，MD和FA分别反映水分子在组织内运动的程度及方向性[10]。有研究认为DTI可以由此量化特定灰质和白质区域的损害，这可能有助于在临床上区分进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、MSA-P和PD，并可以用来监测神经退行性疾病的进展[11]。但Chan[12]等发现帕金森病患者和正常人的MD无差异，且PD和健康对照组之间FA值存在重叠，没有单一的FA值同时具有较高的阳性预测值和阴性预测值，评估黑质FA系列测量值是否可作为疾病进展和治疗反应的客观监测指标还需进一步的纵向研究。

1.4 磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI) 铁可以游离或结合的方式存在于神经元或胶质细胞中，PD患者脑内铁沉积异常，过量的铁可通过产生自由基的方式对神经元造成损害，由此铁被认为在PD的发病机制中起关键作用，越来越多的研究支持铁成像可作为神经元丢失的标志性影像之一。SWI上有两个有可能区分PD和不典型帕金森综合征(atypical Parkinsonian syndromes，APS)的影像特征：“燕尾征”和壳核低信号， “燕尾征”是指健康人黑质(substantia nigra，SN)腹外侧部高信号周边的两条状低信号影，PD“燕尾征”的缺失有利于进一步提高PD的诊断准确性。“燕尾征”与临床金标准显示较好的一致性(K=0.72)，壳核低信号与临床金标准符合率较低(K=0.26)，同时联合两者对PD诊断的敏感性和特异性分别为97.4%和83.3%[13]。壳核低信号与Tinetti平衡与步态量表(评估失衡的严重程度和跌倒风险)总评分呈正相关，提示它可能对临床进展的前瞻性评估有意义[14]。

2 TCS

德国的Becker[15]第一次提出TCS并将其用于PD的诊断，黑质高回声(substantia nigra hyper-echogenicity，SN+)是TCS的半定量指标，代表了黑质回声信号的增强。一篇纳入了39篇研究的Meta分析显示SN+在区分PD患者和健康人方面具有很好的敏感性(85%)和特异性(89%)[16]。有研究提出SN+出现在PD临床阶段之前，与疾病的进展无关，因此，即使在临床症状不够明显的情况下，SN+也可成为PD非常早期诊断的一个稳定标志物[16～18]。值得注意的是，SN+不是PD的特异性标志，在健康人及特发性震颤(essential tremor，ET)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)及皮质基底节综合征(corticobasal syndrome，CBS)患者中也可观察到[17]，因此TCS并不能作为鉴别以上疾病的有效工具。另外，部分受检者受颞骨声窗条件限制，图像显示不良，且TCS的实际运用中受操作者的经验影响较大，这些都可能阻碍TCS的临床应用[18]。尽管有以上诸多限制，TCS还是因其操作方便、无创、价格低廉等优势被广泛应用，这就为我们及时更新TCS相关新技术提出了挑战。

3 放射性核素显像(radionuclide imaging，RI)

RI是非侵入性的，安全无痛的，相比其他显像，它不仅提供解剖图像，还能显示细胞和分子层面的改变并体现化学生物变化过程。临床上，SPECT/CT及PET/CT均能直接显示多巴胺能细胞的缺失[19]，可用于PD的诊断、鉴别以及疗效评价。

3.1 SPECT

3.1.1123I-FP-CIT SPECT/CT123I-FP-CIT是一种多巴胺转运体蛋白(dopamine transporter，DAT)示踪剂，可直接反映神经组织DAT 的丢失情况。Ramani等[20]发现PD患者基线纹状体摄取值与运动障碍严重程度的进展呈负相关，特别是在四肢僵硬型PD当中。有研究认为除多巴胺能黑质纹状体系统外，PD患者纹状体外多巴胺及5-羟色胺能系统也有不同程度的改变，纹状体以外123I-FP-CIT显像也许能更好地解释神经退行性疾病中复杂的单胺能功能障碍[21]。值得一提的是有研究显示只有当大量DAT丢失时，SPECT的多巴胺能成像才显示异常，而我们的目标是能够在神经退化症状发生之前诊断该疾病，所以123I-FP-CIT SPECT/CT显像若作为一种独立工具，暂还不足以准确地区分PD及其他类型的神经退行性病。另几种PET和SPECT分子成像技术也都已经证明有助于PD鉴别诊断的准确性，但现阶段只有123I-FP-CIT SPECT/CT在英国获得临床使用许可。

3.1.2123I-MIBG SPECT/CT 有不少研究认为在发现黑质纹状体多巴胺能损伤的影像表现之前，心脏失神经的影像证据就得以显示。间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)是肾上腺素能阻滞剂胍乙啶的类似物，123I-MIBG心肌显像最初多用于评估心脏交感神经末梢功能，后发现PD患者心肌摄取减少，才被用于评估PD的进展以及区分PD和其他帕金森综合征。研究显示延迟H/M值鉴别PD与其他神经退行性帕金森病的综合敏感性可达89.7%，特异性为82.6%，延迟显像较早期显像更利于早期诊断帕金森病[22]。但有学者认为由于帕金森病患者多为中老年患者，很有可能存在年龄相关代谢及血管疾病，致使123I-MIBG心肌显像对个别病例的可预测性和在常规临床实践中的可行性降低，对显像结果的判读需要在个人基础上进行临床验证[23]。在大约3 y内复查123I-MIBG心肌显像可能有助于帕金森病的诊断，且心肌显像随访研究在评估疾病进展方面有更大价值[24]，另外Ryu等[25]也发现随访心肌显像较初始显像心肌摄取的下降程度更有助于鉴别PD及APS。相比而言，选择123I-MIBG SPECT/CT能提高PD诊断敏感性,123I-FP-CIT SPECT/CT则显示更好的特异性。

3.2 PET

3.2.118F-FDG PET/CT18F-FDG是葡萄糖代谢的生物标记物，一度被誉为“世纪分子”，是PET显像运用最为广泛的显像剂,其可间接反映黑质纹状体的代谢及功能状态。帕金森病相关模式(Parkinson’s disease-related pattern，PDRP)最开始是从18F-FDG脑显像感兴趣区域(ROI)中识别出来，后逐渐运用到整个大脑的分析，其不仅能准确区分PD患者与对照组，而且还可区分PD和APS[26]。FDG PET显示局部葡萄糖代谢模式各有不同，PD患者主要表现为丘脑、壳核/苍白球、脑桥、小脑和运动皮质的相对高代谢，而后顶叶、枕叶和额叶皮质不同程度的低代谢[27]；MSA-P患者则表现为除小脑外，其他部位糖代谢明显降低；PSP的显像特点是额叶、中脑和纹状体-尾状核代谢低下[28]。现阶段PDRP已被证明能够区分PD和APS，但仍需要进一步验证，只有在确定用于鉴别的基于图像的截止值后，并在多中心研究中表现出极好的重测信度，才能考虑将本方法完全运用到临床[29]。

3.2.211C-CFT PET/CT PET借助分子成像技术可活体显像,在诊断PD及评估病情进展方面发挥着日益重要的作用，其中11C-CFT PET显像对DAT的检测是早期诊断PD的一种重要手段。CFT示踪剂可高特异性地与DAT结合,同时与5-羟色胺、去甲肾上腺素受体结合率低,且CFT PET显像受患者服药因素的影响较少，其现已广泛应用于PD的临床研究[30]。研究显示11C-CFT PET显像对于H-Y早期与H-Y晚期具有良好的评估价值,但在不同年龄亚型及不同震颤亚型中鉴别意义不大[31]。随着病情的进展，PD患者脑基底节区11C-CFT吸收量逐渐积聚在壳核的前部，而核团的后部逐渐减少，同时PD患者基底节区11C-CFT吸收率随之降低，说明该显像对检测PD患者DAT改变具有较高的敏感性[32]。根据最新的运动障碍协会帕金森病临床诊断标准，突触前DAT正常的神经显像是排除帕金森病的指标之一，但由于缺乏特异性，DAT显像在鉴别PD与APS的价值有限[33]。目前尚无明确的鉴别诊断PD患者的DAT结合定量标准，在临床工作中，对PD 的诊断还需有经验的神经内科医生在结合临床的基础上阅读PET图像并分析总结。

4 小结与展望

综上所述，如今的多种影像学技术对PD的诊断、鉴别诊断、亚型区分以及治疗疗效评估均有一定优势。其中123I-FP-CIT SPECT及11C-CFT PET可直接反映DAT的浓度水平，是诊断PD的有效工具;早期诊断PD优先考虑123I-MIBG SPECT、MRI及18F-FDG PET有助于区分PD与APS；经济便捷则TCS居先。随着影像技术的不断发展，影像学检查的诊断准确性会不断提高，应用范围也会逐步扩大。但总的看来单一的检查还不足以对这种复杂的疾病进行准确、早期的诊断，需在把握临床病史的基础上联合影像、生化和遗传生物标记物等多种检查以达到对PD等神经退行性疾病的精准诊疗。