临床药师参与心脏移植术后的用药实践

余雄杰，李 园，张 静，王 鹏，龙艳丽，陈锦华（武汉科技大学附属武汉亚洲心脏病医院，湖北 武汉 430022）

心脏移植是治疗终末期心脏病，尤其是顽固性心力衰竭和无法外科矫正的复杂先天性心脏病的有效方法[1]。心脏移植的成功依赖于其并发症控制情况，且与术后的药物治疗息息相关。患者术后长期应用免疫抑制剂，易合并感染，而肺部感染是心脏移植术后最常见的感染，也是移植后生存率的一个主要决定因素[2]。免疫抑制剂与多种药物存在相互作用，可能发生多种药品不良反应。本文通过报道临床药师参与1例心脏移植术后患者的药物治疗方案制定，探讨临床药师实施全过程药学监护的切入点，以期为优化药物治疗方案，促进临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，47岁，身高172 cm，体重85 kg，BMI 28.73 kg·m-2。因“反复喘气不适5年，加重1个月余”入院。患者5年前开始出现喘气不适，不伴咳嗽、咳痰，无心慌、胸闷、腹胀、纳差，无夜间不能平卧入睡，无端坐呼吸，无发热、咯血等，多次就诊于当地医院，考虑“扩张型心肌病”，予药物保守治疗后好转出院。自2021年1月开始上述症状逐渐加重，伴咳嗽咳痰，痰中带血，呈鲜红色，量约5 ～ 10 mL，每天10余次，伴心慌、胸闷、腹胀、纳差，夜间不能平卧，有端坐呼吸，无发热，当地医院予以药物维持治疗。住院期间共发生3次室速、室颤，经抢救后心律恢复，现仍偶有室早。今患者为求进一步诊治，于2021年2月4日收入我院。

既往史：吸烟20余年，10支·d-1，戒烟1个月；饮酒10余年，约500 mL·d-1，戒酒5年，无药物、食物过敏史，直系亲属无心脏病史及其他遗传病史。

入院后查体：T 36.8 ℃，P 65次·min-1，R 17次·min-1，BP 108/51 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），SPO299%，神志清，颈软，颈静脉充盈，未闻及血管杂音，双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿性啰音。心前区无隆起，无震颤，心界扩大，HR 65次·min-1，心律齐，偶有室早，心尖部可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，传导局限。余正常。

辅助检查：WBC 9.7×109·L-1，N% 69%，其余基本正常；ALT 108.1 U·L-1；PCT 0.06 ng·mL-1，尿酸433 μmol·L-1，肌酐107 μmol·L-1；凝血功能示：PT 20.4 s，INR 1.88，FIB 4.94 g·L-1。心脏彩超示：左心扩大（左室明显），右房扩大，室间隔、左室壁运动普遍明显减低，左室收缩功能明显减低，二尖瓣极重度关闭不全，三尖瓣轻度反流，主肺动脉及分支增宽，肺动脉高压。X线胸片示：肺淤血，双肺多发、散在斑片状密度增高影。主动脉结凸，肺动脉段凹，左室增大。入院诊断：扩张型心肌病、心脏扩大、室性早搏、心功能Ⅳ级。

2 主要治疗经过

患者入院后多次发作室速，经紧急抢救后呼吸循环相对稳定。完善相关检查后，于2021年2月7日行急诊原位心脏移植术，2月8日，患者T 38.8℃，WBC 15.2×109·L-1，N% 94%，PCT 14.12 ng·mL-1，予以美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）联合利奈唑胺（0.6 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗，加用吗替麦考酚酯胶囊（0.25 g，q 12 h）和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg，q 8 h，ivgtt）。2月9日，加用他克莫司胶囊（0.5 mg，q 12 h），调整吗替麦考酚酯胶囊剂量为0.5 g，q 12 h。停用甲泼尼龙琥珀酸钠，换用醋酸泼尼松片（45 mg，q 12 h）。因供体携带乙肝病毒，加用恩替卡韦分散片（0.5 mg，qd）治疗。2月11日，痰培养回报葡萄牙假丝酵母菌，对氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净敏感；大便镜检见真菌，加用氟康唑胶囊（150 mg，qd）抗感染治疗。醋酸泼尼松片减量（40 mg，q 12 h），测得他克莫司血药浓度1.92 ng·mL-1。2月14日，肌酐314 μmol·L-1，PCT 0.68 ng·mL-1，临床药师建议调整美罗培南给药剂量为0.5 g，q 12 h，ivgtt。2月16日，患者T 36.7 ℃，WBC 10.9×109·L-1，N% 89%，肌酐292 μmol·L-1，PCT 0.06 ng·mL-1，药师建议停用美罗培南，换用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。调整醋酸泼尼松片为35 mg，q 12 h。2月20日，他克莫司血药浓度1.30 ng·mL-1，建议增加他克莫司给药剂量，医师采纳，调整他克莫司剂量为1 mg，q 12 h。调整醋酸泼尼松片剂量为20 mg，q 12 h。2月26日，患者G试验阳性，GM试验阴性。3月5日，患者间断咳痰，CRP 41.68 mg·L-1，PCT 0.38 ng·mL-1，G试验及GM试验均为阴性。他克莫司血药浓度3.28 ng·mL-1，予以伏立康唑（400 mg，q 12 h，ivgtt）联合哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗，增加他克莫司给药剂量（早1.5 mg，晚2 mg）。3月7日，患者无发热，咳嗽咳痰明显减少，他克莫司血药浓度19.8 ng·mL-1，WBC 7.1×109·L-1，N% 67%；CRP 18.14 mg·L-1，肌酐164 µmol·L-1。停用哌拉西林钠他唑巴坦钠。他克莫司减量（1 mg，q 12 h）。3月9日，患者精神体力尚可，无发热，肺部听诊未闻及干湿性啰音。肌酐212µmol·L-1，尿酸278 µmol·L-1。患者血清肌酐升高，临床药师建议将注射用伏立康唑换为口服剂型（0.2 g，q 12 h），恩替卡韦减量（0.25 mg，qd）。3月15日，他克莫司血药浓度14.54 ng·mL-1，调整给药剂量为早1 mg，晚1.5 mg。3月17日，患者无发热，无咳嗽咳痰，复查肺部CT：右肺上叶后段少许渗出，较前减少。双侧少量胸腔积液，较前有所吸收。3月19日，他克莫司血药浓度6.01 ng·mL-1，再次调整他克莫司剂量（1.5 mg，q 12 h）。患者病情稳定，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 抗感染治疗方案的制定

感染是心脏移植术后导致死亡的主要并发症之一，术后感染可能的病原菌有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，一旦发生感染，死亡率较高[3]。术后抗感染的经验治疗以覆盖上述可能的病原菌为主，治疗过程中应密切关注患者可能出现的不良反应及药物对患者靶器官的影响。

本例患者为急诊心脏移植术后合并肺部感染，移植术后感染与距离手术的时间长短相关，移植后第1个月感染的可能病原菌与院内感染病原菌相似[4]。结合患者临床症状、实验室及影像学检查结果综合考虑，经过多学科协作小组讨论确定经验性使用美罗培南联合利奈唑胺抗感染治疗，以覆盖所有可能病原菌。待病情控制后降阶梯治疗或根据微生物培养结果进行目标抗感染治疗[5]。同时，根据患者肝肾功能状况调整给药剂量及频次。

2月12日，患者肌酐为314 μmol·L-1，计算肌酐清除率为28.37 mL·min-1，根据美罗培南的药动学特点，临床药师建议调整给药方式为0.5 g，q 12 h。2月14日，痰培养示：念珠菌；2月15日，大便培养示假丝酵母菌> 95%，经讨论后加用氟康唑抗感染治疗。患者血常规、PCT等指标逐渐下降至正常，两次痰培养均为阴性，临床药师结合患者体温、血象、PCT等指标及微生物培养结果分析，患者感染得到控制，建议停用美罗培南，换用哌拉西林钠他唑巴坦钠降阶梯治疗。3月1日，患者发热，最高体温39.2 ℃，复查肺部CT：右肺上叶前段、后段及下叶肺泡渗出合并感染。结合相关实验室及影像学检查结果、临床症状，考虑患者肺部感染加重，停用氟康唑，加用左氧氟沙星联合哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。3月5日患者仍有间断咳嗽，血象略偏高，临床医师考虑使用广谱抗菌药物时间长，真菌感染可能性大，加用伏立康唑抗真菌感染治疗。

伏立康唑和他克莫司均通过CYP3A4代谢[6]，他克莫司是P-糖蛋白的底物，两者合用时，伏立康唑可通过抑制肝脏内CYP3A4酶的活性，使他克莫司在肝脏内的消除受阻，造成体内药物蓄积[7]。文献报道，伏立康唑与他克莫司同时服用时，可使后者的血药峰浓度及血药浓度-时间曲线下面积分别增高117%和221%[8]，因此，两者合用时应将他克莫司减至原剂量的1/3[9]，同时监测他克莫司血药浓度谷值，根据血药浓度的变化对用药剂量进行滴定。此外，还应考虑患者的肝肾功能、胃肠道功能及合并用药等因素的影响[10]。因此临床药师建议医师减少他克莫司给药剂量，并监测他克莫司血药浓度谷值，医师予以采纳。

3.2 免疫抑制剂用药的调整

他克莫司为钙调神经磷酸酶抑制剂，是器官移植的基础用药之一[11]。但其治疗窗窄，药物疗效、毒性与血药浓度密切相关。本例患者心脏移植术后使用他克莫司治疗，测定患者基因型为CYP3A5*1/*3（AG型），为中间代谢型，按其基因型给予初始剂量为0.15 mg·kg-1·d-1，需要根据血药浓度来调整给药剂量[12]。患者治疗过程中使用伏立康唑抗感染，临床药师建议减少他克莫司给药剂量，以减少该药血药浓度升高导致肾毒性、神经毒性等不良反应的风险。建议被采纳，临床医师将他克莫司用药剂量由3.5 mg·d-1减至2 mg·d-1，同时监测他克莫司血药浓度，其血药浓度谷值由19.8 ng·mL-1降至14.54 ng·mL-1。此外，在停用伏立康唑后，建议临床医生将他克莫司用量逐渐增至维持剂量，由2 mg·d-1增至3 mg·d-1，以避免他克莫司血药浓度偏低，发生急性排斥反应。患者出院1个月后随访，他克莫司用药剂量为3 mg·d-1，其血药浓度谷值在10 ～ 15 ng·mL-1波动，达到该患者抗排异反应治疗的目标血药浓度谷值。

3.3 多重用药的药学监护

3.3.1 药物相互作用及药品不良反应本例患者术后因肺部感染使用多种抗菌药物治疗，同时合并使用醋酸泼尼松片、吗替麦考酚酯胶囊及他克莫司胶囊抗排异反应治疗，此外还使用西地那非片降肺动脉高压，奥美拉唑抑酸，苯磺酸氨氯地平片降压，恩替卡韦片抗病毒感染等。合并用药多，发生药物相互作用的风险增加。他克莫司与抑制CYP3A4酶的药物（如氟康唑、伏立康唑、氨氯地平等）合用时，会影响其体内代谢，需要降低他克莫司的剂量[13-14]。西地那非为5型磷酸二酯酶的选择性抑制剂，具有舒张血管，降低肺动脉压的作用，与氨氯地平合用时，可使血压进一步降低，应密切监测血压，根据血压变化调整给药剂量。治疗过程中，尤其要关注免疫抑制剂可能导致的不良反应，如震颤、头痛、昏迷、癫痫发作、肾毒性、骨髓抑制、感染、肝功能损害等[14-15]，用药期间应严密监测相关指标，根据临床实际情况调整给药剂量。

3.3.2 肝肾功能损伤时药物剂量的调整本例患者术后出现肾功能损伤，血清肌酐值上升，同时合并使用免疫抑制剂，需密切监测患者肾功能，根据血药浓度监测结果调整他克莫司用药剂量；对调整剂量无反应而肌酐持续性升高的患者，应考虑改用他种免疫抑制剂。同时，应避免与肾毒性药物合用，以降低潜在的叠加或协同肾功能损害风险。本例患者因供体携带乙肝病毒，术后需口服恩替卡韦抗病毒治疗。恩替卡韦不通过CYP450酶系统代谢，主要经肾小球滤过和肾小管主动分泌而排泄，半衰期长，肾功能不全患者口服该药后清除率随肌酐清除率降低而降低，肌酐清除率小于50 mL·min-1时应该调整恩替卡韦给药剂量。本例患者术后出现肾功能不全，血清肌酐最高达300 μmol·L-1以上，临床药师建议根据患者肾功能复查结果减少恩替卡韦剂量为0.25 mg·d-1。

3.4 用药教育

心脏移植术后需要长期口服免疫抑制剂治疗，且合并用药多。出院时，临床药师为患者制定用药指导单，告知患者各药品的最佳服药时间及相关注意事项[16]。出院后一周内复查他克莫司血药浓度、肝肾功能及血清电解质等指标，预防感冒，监测血压、血糖及血脂等指标，如有上述结果异常或有咳嗽、咳痰、胸闷等不适，需及时至医院就诊。

4 讨论

心脏移植患者术后需要进行长期免疫抑制治疗，合并用药多，药物相互作用发生的风险高，同时免疫抑制剂的个体差异大，影响因素众多，因此加强多学科协作，临床药师应发挥自身药学优势协助医师优化治疗方案，密切关注患者用药反应，联合检验科医师加强对用药后各项指标的监护与解读，拟定移植患者用药的监护流程及要点，为心脏移植术后患者用药提供更加优化的治疗方案及药学监护策略。