苯二氮类药物医源性成瘾研究进展

杨哓哲，苏中华

（1.济宁医学院，济宁 272067；2.济宁市精神病防治院，济宁 272067）

苯二氮 类药物（benzodiazepine，BZD）具有高度亲脂性，口服吸收入血后2～4 小时可达到血药浓度高峰，BZD 广泛用于临床各个科室尤其是精神科，因其是治疗失眠最常用的处方药[1]。然而，长期使用BZD会产生一些不良反应，包括患者易跌倒和骨折、易发生交通事故、精神错乱、认知障碍、老年痴呆症和癌症等；而且长期使用BZD 也被认为与严重的戒断症状和潜在成瘾性有关[2]。然而在临床实际应用中，有研究显示长期使用BZD 容易发生成瘾性，3%的患者会长期使用BZD（超过6 个月）[3]，而骤停则会导致症状复发、甚至恶化，BZD 药物使用已成为一个公共卫生问题，因其会对服药者在工作记忆、加工速度、分散注意力、视觉结构、最近记忆和表达性语言等认知领域产生显著的负面影响[4]，以及出现戒断症状：先前症状的反弹、心理症状加重和感官功能障碍，甚至出现精神病性的妄想等。因此本研究针对BZD 应用现状、长期应用成瘾性及其相关性因素等方面等进行综述，以期指导临床能够合理、有效地使用BZD。

1 BZD 应用现状

目前关于全人群BZD 应用状况的数据资料较少，而有关某些群体的使用研究较多，而在一般人群中苯二氮 类药物的使用水平相对稳定，这可能与各人群BZD 使用率差异较大有关，如老年人的医疗用途普遍最高[5-6]。1996—2012 年间，BZD 使用的流行率保持稳定在61.0/1 000 人；在老年人（≥65 岁）中，BZD 使用率为30.3/1 000 人；在18～64 岁年龄段中，BZD 使用率为27.6/1 000 人；最年轻的人群（≤17 岁）显示这些药物的使用率最低，而老年妇女和低收入人群使用率最高[6-7]。虽然近10 年来国外BZD 总体流行呈下降趋势，但中国相对于国外BZD 的使用率较高，近10 年精神科住院患者BZD 使用率为15%～45%[7-9]。

同时非医疗使用率总体上相当低，但在边缘化（如街头吸毒）人群中较高；高和/或不恰当的处方在老年人中很常见[9]。BZD 与各种发病结果（如事故/伤害、认知能力下降、睡眠障碍或精神问题）相关，同样常见于老年人；此外，BZD 被认为是自杀和中毒死亡的一个促因[8]。虽然BZD 替代了其他精神药物（如阿片类药物和巴比妥类药物），但其产生的有关健康问题负担却不少，包括依赖和成瘾、精神运动性迟滞和认知功能失调等，但其原因主要是缺乏国家对BZD 的处方指南，也很少有经过评估的干预措施来减少与BZD 有关的问题[9-10]。

BZD 的使用存在地域差异，使用率最高为欧洲国家，其次是美洲，BZD 地域差异可能基于在获取可能性和相关地区药品获得政策不同有关[10]。同时，由于发达国家具有较完善的医疗服务系统，导致BZD 在发达国家的使用率高于发展中国家。BZD 的使用在中国不同地区同样存在差异，城市高于农村，经济发达的区域使用率较高，因为医疗服务机构的分布不均匀影响着BZD 应用情况[9]。

2 BZD 长期应用成瘾性

BZD 成瘾的机制主要涉及中枢神经递质，即通过调节周围神经元的γ-氨基丁酸（GABA）来激活多巴胺能的神经元细胞，导致成瘾作用。一般短期使用BZD药物控制心理焦虑、镇静等问题是安全有效的，但是长期使用就会增加患者对该类药物的依赖性。目前“长期”的统一定义需与人群调查证据相一致，Kurko 等[9]系统回顾研究认为，BZD 长期应用是治疗时间持续超过6 个月，这也是长期应用BZD 最常见定义。在一般人群中，长期使用BZD 的患者在成人使用者中的相对比例为6%～76%（平均24%；95%CI 13%～36%）；但针对老年人的研究中对老年人的估计值更高（平均47%）[13-14]。世界卫生组织将依赖定义为强烈的欲望或强迫性，难以控制其使用，容忍和戒断状态的存在。而临床上针对药物成瘾定义为药物所致相关障碍，在已知服药不良反应时仍出现服药强迫性及对药物强烈渴望。患者的表现则是对药物的渴望和剂量的增加，以及自制力的 丧失[15-16]。

德国联邦健康调查和德国成瘾问题中心对2012年药物滥用流行病学调查数据显示，约有110 万年龄在18～64 岁之间的人对BZD 成瘾，而1998 年德国联邦健康调查的数据显示，18～79 岁对BZD 成瘾人数高达160 万[17]，人数稍有降低。Mokhar 等[14]采用定性研究设计及焦点小组访谈法，调查患者BZD 应用成瘾性，结果表明由于缺乏对服用BZD 时间及不良反应的认知，而出现BZD 药物依赖，使用时间越长，依赖性明显增加。王晓慧等[18]研究256 例服用BZD 患者的成瘾率，结果显示产生躯体依赖、精神依赖共120 例，占比46.86%。2016 年美国密歇根一项针对52 名BZD 长期应用患者研究表明，60%的患者对1 份BZD 产生了成瘾性，近10%的患者对4 份BZD 产生了成瘾性[18-20]，长期服用BZD 时会产生较强的共病性，如心血管或生理问题、精神问题，甚至长期服用BZD 需伴随酒精摄入。且长期使用BZD 伴酒精摄入可达29%～33%，最高可达76%[20-21]。Anna 等[21]对BZD 成瘾者和非成瘾者研究发现，BZD 成瘾者有较高的神经质和内向性、情绪性，成瘾程度与治疗前不良生活事件等情境因素有关。

Cuevas 等[22]采用多因素Logistic 回归分析表示苯二氮 类药物成瘾性与三个变量密切相关：苯二氮 类药物用量、使用时间和同时使用抗抑郁药。但BZD 成瘾性主要跟服用药物的种类、剂量大小、服药时间长短及个体差异有关。BZD 代谢产物半衰期分为长效、中效、短效三类，越短效越容易成瘾，如三唑仑、奥沙西泮[21-22]。如果服用高剂量的高效能药物如阿普唑仑患者中，成瘾性会发展得更快（1～2 个月内），而在接受相对低剂量的长效低效药物如氯地嗪类药物患者中则更快。服药剂量越大、服用时间越长，也越容易成瘾。BZD 对于精神类疾病有着突出的临床疗效，尽管指南规定BZD 是短期应用，但长期应用BZD 也是一种常见的临床现象，因研究表明BZD 对焦虑和睡眠障碍的短期疗效较差[21]；并且由于患者个人压力和睡眠问题一直存在，因而存在长期使用等问题；另外，患者害怕停药后症状复发及缺乏对BZD 不良反应及长期应用风险了解且难以获得替代办法等停药动机不足等，由此造成了BZD 长期应用进而形成成瘾性[23-25]。

Kaufmann 等[26]研究显示1999—2014 年，BZD 使用量增加是由于中长期的使用量增加，即使在调整了年龄和种族之后结果也是相同的。目前老年人长期应用BZD 发生率显著高于年轻人，其中老年痴呆患者长期应用BZD 比例更高，男性长期应用者高于女性，而文化水平越高，长期应用BZD 概率越高[19，26]。Szymański 等[19]研究显示52 例城市居民（女性27 例，男性25 例，年龄26～68 岁）中以中等文化程度为主，BZD 的平均使用时间为16 年，氯硝西泮、阿普唑仑和地西泮是最常被滥用的BZD。目前由于停用或长期服用BZD 药物，可能会导致跌倒、癫痫发作或谵妄等问题[13]；并且随着一些非典型抗精神病药的出现，其不再作为治疗失眠的一线用药[2，4]。

3 BZD 成瘾性的相关性因素

BZD 成瘾性形成与年龄、性别、剂量和持续时间有关[27]；另外，短效BZD、教育背景低、使用其他精神活性物质等也是与其成瘾性有关的因素。

3.1 年龄

尽管BZD 被应用于各个年龄患者之中，但其在老年人群中使用量最高，在澳大利亚＞65 岁老年人中15.7%使用了BZD[28-29]。老年人的生理心理疾病较多，BZD 可用于治疗老年慢性疼痛、失眠、焦虑等症状，这也导致老年人对BZD 产生成瘾性所占比例较高。而长期使用BZD 对老年人的生活质量也造成影响[30]。因此医师应花更多时间与老年患者重复开处方、解释不良反应、讨论替代方案和调查失眠原因等降低老年BZD使用率[31]。同时在老年患者中及时识别和治疗药物滥用和依赖性，确保药物安全和避免增加医疗费用至关重要。Davies 等[32]研究显示严重程度量表（SDS）是一种可靠、有效的检测老年患者药物滥用和依赖方法，具有良好的诊断价值。值得注意的是，在我国，＞60 岁的老年人中约有10%长期使用BZD，而相比老年人群，青少年人群BZD 的使用率也有增加的趋势[33]，这与青少年人群的不合理用药有关。随着中国老龄化问题突出，老年患者心理社会问题日益复杂，伴随年龄相关生理变化，因此老年人BZD 成瘾问题不容忽视，增加药物安全，减少健康管理支出，在老年患者中及时发现和处理BZD 依赖是十分重要的。

3.2 性别

女性患某些精神疾病的患病率更高，治疗反应和病程也有所不同，因此女性较男性对BZD 成瘾性更高[34]。Verthein 等[35]研究显示德国镇静剂等处方成瘾的人群为140 万～190 万，只有51.5%的BZD 处方符合德国标准使用规定，而其中女性所占比例过高。Janhsen 等[36]研究显示使用BZD 作为镇静剂及催眠药多数为70 岁及以上老年妇女。女性在心理方面压力更大且伴随经前综合征、经前烦躁症和产后抑郁症等疾病影响，导致女性长期使用BZD 而出现成瘾性。同样性别差异在受体水平上也是明显的，促肾上腺皮质激素释放因子受体在男性和女性中与衔接蛋白表现出不同的耦合；神经肽催产素在一系列社会行为中也表现出性别特异性作用，在性别差异明显的创伤后应激障碍患者中，它可以作为一种生物标志物[19]。在雌性大鼠中，血液循环中孕酮水平的快速变化与对轻度应激的过度行为反应和对BZD 迟钝反应有关，这些反应可以通过小剂量氟西汀的急性治疗加以预防。但在部分情况中也有不一致的表现，如我国青少年中男生BZD 的使用率高于女生，挪威男性的BZD 使用率和使用人数也都高于女性[33]。

3.3 剂量

大剂量BZD 药物成瘾性是众所周知，当患者用药超过期限时，患者本身疼痛、失眠等情况没有得到根治，反而在停药的过程中产生了许多戒断症状，为此加大使用剂量。德国联邦健康调查和德国成瘾问题中心对153名存在BZD 成瘾性的患者研究中发现，高剂量使用者成瘾性风险更高，长期大剂量使用者的这种风险更加突出，并且日常功能严重受损[35]。BZD 使用时间越长、剂量越大，成瘾性越容易形成，戒断症状也越明显；而长期使用者具有高剂量使用的倾向与成瘾性，在治疗失眠、焦虑等疾病的过程中，更倾向于延长治疗时间及逐渐加量，这种处方习惯导致了过量使用的风险，对于高剂量使用者，数周内缓慢减量是其应对策略，但在缓慢减量的过程中，患者经常不能按照处方剂量服药，能够增加患者自由度，自主性和积极性的干预措施，对于帮助其门诊环境中实现降低药物剂量似乎至关重要[36-37]。使用BZD 长期治疗的老年人通常使用低剂量的药物进行治疗，在长期应用BZD 中阿普唑仑和氯硝西泮是最常见和高剂量成瘾相关药物[38]。

另外BZD 成瘾机制十分复杂，其中人口状况和心理特征具有重要因素，如高度神经质、内向和缺乏通过人际关系释放紧张感，情绪应对方式欠缺及采取批判性生活方式，童年和成年时期发生不良事件人群更易服用BZD 并发展成瘾性[39]。此外，中低等教育背景、低收入人群更易成瘾，这两类人群成瘾性需要未来更深入研究，而BZD 成瘾在中年人群、离婚、分居、失业、家庭主妇中更为普遍。其影响因素还包括给药方法、个体差异以及药物选择，不同的用药剂量、时间和频率所引起的成瘾不一，成瘾发生往往与患者的心理、精神和性格特征等有关。而如果药物起效快、效力高、作用时间短、纯度高、水溶性好，则使用后患者情绪改变的作用更为强烈，所以起效快的BZD 是患者成瘾性形成的 一个十分重要的危险因素；而高效率的BZD 如地西泮以及半衰期短、效力高的药物氯拉西泮或阿普唑仑，是导致患者产生成瘾性作用最强的BZD 药物[40]，其遗传背景仍然是一个需要进一步探索的领域[41]。

4 未来与展望

近年来，关于BZD 不良反应与成瘾性的报道逐渐增多，BZD 在临床中应用广泛，尤其是精神科，其作用范围广已在精神科医师中形成广泛共识，因此导致其在临床的滥用现象十分普遍，并由此引发的成瘾性问题也日益突出。关于BZD 成瘾性问题主要围绕成瘾的药理学机制、老年人成瘾问题、成瘾的影响因素等方面，但是由于缺乏对BZD 的长期应用研究，且缺乏大样本数据，其成瘾性与临床疾病、躯体疾病、合并其他药物等的关系方面的研究少，故未来的研究方向可从这几方面着手，以期能为BZD 的使用提供一些更丰富的临床依据，使BZD 在精神科的使用中更加合理，使精神科医师在面对不同疾病、不同状况患者时能够合理的、有效的使用BZD，并降低这类药物的长期使用的副作用。

对长期使用BZD 成瘾的患者，可适当采取合理撤药——剂量递减撤药，来降低戒断症状的不良反应，抑或通过药物替代或者其他药物辅助来治疗患者相关适应证的同时缓解长期使用BZD 后停用的戒断症状反应。目前，有研究显示，Elyse 等[42]正在开发具有BZD 性质的新药，这些药物的作用机制类似于BZD，与γ-氨基丁酸和可修饰氯离子通道直接相互作用抑制多突触通路有关，主要的神经受累区域是杏仁核和网状激活系统，类似于用于镇静和全身麻醉的佐剂，而不是初级诱导剂。也可以使用中医药制剂以及中西医结合治疗，其中心内容是从患者的身心综合考虑，以期能使患者不产生诸如长期使用BZD 产生的成瘾性，也不产生戒断综合征，在发挥精神治疗作用的同时不产生副作用，维护患者用药的安全。