支架置入术后再发急性冠状动脉综合征的研究进展

王紫斓 涂应锋 于波

1 概述

目前经皮冠状动脉介入治疗是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）常用的治疗策略。置入的支架从最初的裸金属支架发展到现在的药物洗脱支架。研究发现，支架置入后患者的靶器官病变血运重建率明显降低，显著提高了患者的生存率和生活质量［1］。然而，大量研究显示，支架置入在带来收益的同时，也被各种客观与主观因素影响，从而导致一系列并发症发生，其中ACS是主要的表现形式之一，例如，血管远段阻塞导致急性并发症，以及支架置入不完全和残留血栓造成晚期并发症，如支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）和支架内血栓形成（stent thrombosis，ST）［2］。因此，近年来，支架后再发ACS仍然是临床医师需面临的严峻并发症之一。全面了解其发生发展机制，同时临床上早期发现与治疗是提高再发ACS存活率、改善预后的主要方式。本文主要分析总结了目前支架置入术后再发ACS的发病机制、影像学诊断及治疗策略的研究成果及进展。

2 机制

冠状动脉支架置入术后易发生ISR和ST，二者的存在影响了心肌的血流灌注，阻碍了支架置入的安全性和有效性，并易诱发相应的临床症状，其中ACS是主要的临床表现形式，这增加了进一步治疗的风险。为了能准确预测其发生风险，必须明确发生发展机制。现有的各项深入研究表示，ISR与ST的发生相互独立，同时也存在一定的联系［3-5］。

2. 1 ISR

ISR定义为支架置入或距离支架边缘5 mm以内的冠状动脉节段直径狭窄＞50%［6］。相比于裸金属支架，药物洗脱支架能明显降低ISR的发生率及血运重建率。研究显示，裸金属支架与药物洗脱支架的再狭窄率分别为16%～44%和5%～15%［7］。目前研究发现，ISR的发生机制包括生物学因素和机械性因素［8］。

2. 1. 1 生物学因素 在生物学因素方面，血管内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞增殖和迁移、细胞外基质沉积和血管重塑是常见的机制。支架置入对内皮的裸露损伤使内膜层暴露于循环生长因子、纤维蛋白沉积和血小板黏附。研究显示，与裸金属支架相比，药物洗脱支架置入会引起内皮功能障碍，细胞间连接松动，并增加通透性，从而激活平滑肌细胞过度增殖和促使细胞外基质产生，最终导致再狭窄［9］。而血管平滑肌细胞从血管介质向内膜的迁移必须突破细胞周围的“迁移屏障”，是ISR形成的基础。这种屏障包含弹性纤维、内部弹性薄片与胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ。同时，细胞外基质在细胞骨架方面、血管平滑肌细胞的表型转化和随后的血管重塑中具有重要作用［10］。研究显示，裸金属支架ISR表现为具有丰富平滑肌细胞的均质组织，而药物洗脱支架ISR表现为早期增加和广泛分布的新生内膜的动脉粥样硬化变化，新生内膜增生是第二代药物洗脱支架ISR的主要机制［11］。Feng等［12］学者通过光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）研究发现，增生性内膜可转变为新生动脉粥样硬化斑块，斑块不稳定的趋势很明显。同时，病变部位可观察到微血管形成，它是脂质斑块形成过程中炎症细胞的传播途径，是不稳定斑块形成的重要机制。不稳定斑块越多越易破裂。因此，支架内新生内膜和微血管形成与新生动脉粥样硬化斑块是支架后再发ACS的主要原因。

2. 1. 2 机械性因素 在机械性因素方面，支架的金属材料可能释放与再狭窄有关的镍离子。镍离子可引起细胞毒性，激活炎症反应，并促进炎症因子的产生，包括白介素-1b、白介素-6和肿瘤坏死因子，同时可引起血管平滑肌细胞过度增殖。研究发现，白介素-6可以激活STAT3信号通路，从而增加血管内皮生长因子编码基因的表达［13］。据报道，血管内皮生长因子可以促进大鼠颈动脉的再内皮化，并减轻内膜增生［14］。不良的新生内膜增生与支架置入术后ISR及ST密切相关［15］。此外，支架膨胀不足、尺寸不足、支架断裂和不均匀支架药物分布也可能与ISR有关。研究显示，于非顺应性血管病变处置入支架会增加膨胀不足的可能性，并且递送器械过程艰难，可能会破坏聚合物材料，同时局部血流改变和支架重叠都可能会阻碍支架药物的均匀分布，从而增加ISR的风险［16］。OCT研究表明，旧支架扩张不足、存在明显的新生内膜或支架内最大钙化角度＞180°和最大钙化厚度＞0.5 mm，以及多层旧支架小梁相关的ISR病变均与置入的新支架扩张不足有关［17］。报道显示，通过冠状动脉造影及血管内超声成像（intravascular ultrasound，IVUS）诊断的支架断裂发生率为0.8%～7.7%，而尸检诊断发生率为29%［18］。支架断裂对血管的局部机械刺激，以及支架结构变形和聚合物涂层导致局部药物可利用性降低，可能会增加再狭窄的风险，是导致新生内膜过度生长的重要因素之一［6，19］。

2. 2 ST

临床研究发现超过90%的ST患者患有心肌梗死［20］，且Miyazaki等［21］表示ST指示ACS的发生。现有的研究发现，ST的主要发生机制包括支架贴壁不良、膨胀不足、新生动脉粥样硬化斑块形成与破裂和新生内膜覆盖不良［3，22］。手术过程中血管内皮损伤会刺激凝血路径，促进血小板黏附，同时凝血酶的产生进一步促进血小板活化，并将纤维蛋白原转化为纤维蛋白形式的血栓［23］。此外，研究发现，药物洗脱支架发生ST的病因可能与下列多种因素相关：患者服用抗血小板药物依从性差，对氯吡格雷的耐药性差，临床特征（ACS、肾功能衰竭等），以及机械性因素，如残余边缘夹层、支架膨胀不足或贴壁不良等［23］。大型荟萃分析显示，新一代药物洗脱支架在1年时发生ST的总体风险低于1%，在3年时约为1%［24］。根据冠状动脉介入治疗后至发生ST的时间可将ST分为：急性血栓形成（0～24 h）、亚急性血栓形成（1～30 d）、晚期血栓形成（30 d～1年）和极晚期血栓形成（＞1年）［25］。一项针对人体组织的病理学研究显示，晚期或极晚期ST可能归因于新生内膜侵蚀，伴或不伴有支架内动脉粥样硬化形成［4］。

2. 2. 1 支架内新生动脉粥样硬化斑块形成与破裂 支架内新生动脉粥样硬化斑块形成与破裂是晚期和极晚期ST的主要发生机制之一，约占30%。患有新生动脉粥样硬化斑块的患者发生ACS的风险极高［1］。新生动脉粥样硬化斑块形成特征是脂质泡沫巨噬细胞在新生内膜内积聚，有或无坏死核心形成，薄纤维帽粥样硬化斑块和新血管形成，以及可在支架置入后数年发生钙化［4，6］。抗增殖药物涂层引起的慢性炎症和延迟动脉愈合进一步加剧了支架置入后引起的血管损伤，会导致内皮剥脱，从而使脂蛋白的渗透增加以及炎症细胞通过受损的内皮细胞迁移。此外，支架置入会引起血流紊乱并改变应力，也可能导致单核细胞向新生内膜组织迁移。最终可能致使脂质负载的巨噬细胞在新生内膜组织中积累，薄纤维帽粥样硬化斑块形成以及增加斑块破裂或侵蚀引起心肌梗死的风险［24］。经药物洗脱支架与裸金属支架对比研究发现，药物洗脱支架的新生动脉粥样硬化斑块比裸金属支架发生得更为频繁且更早，主要是由于阻碍了内皮细胞的生存、增殖和迁移，使脂质负载的泡沫巨噬细胞浸润到血管中，从而加速了动脉粥样硬化［26-27］。而一项前瞻性多中心注册研究显示，裸金属支架较药物洗脱支架新生动脉粥样硬化斑块破裂发生得更频繁［28］。在一项连续的OCT影像研究中，药物洗脱支架置入后9个月至2年，新生动脉粥样硬化及新生内膜的发生率增加。与没有动脉粥样硬化斑块形成的患者相比，新生动脉粥样硬化斑块患者的ST和靶病变血运重建发生率更高［4］。因此，支架内新生动脉粥样硬化斑块增加了新生内膜负担，并促使了ISR与ST的发展。

2. 2. 2 支架新生内膜覆盖不良 新生内膜覆盖不良是导致ST风险增加的独立危险因素。据报道，第一代与第二代药物洗脱支架置入后的未覆盖支架率分别为18.0%和2.6%［29］。在对药物洗脱支架（尤其是第一代）置入患者的罪犯血管进行长期随访时，发现了一定程度的支架未覆盖，原因可能是持续血栓形成负担和支架置入后再内皮化受损［2］。OCT影像研究表明，支架未覆盖的存在有利于血小板黏附，并促进局部凝血过程，从而导致血栓的形成［30］。与此同时，在支架覆盖不完全的情况下，可能缺少功能性内皮。该功能性内皮会提供必要的抗血栓和血管扩张物质，从而维持血管壁的结构完整性［31］。组织学研究显示，ST最有效的预测因子是不充分、不成熟的内皮覆盖［32］。在钙化病变中，支架小梁上的再内皮化延迟是药物洗脱支架置入后新生内膜增生的原因，从而可能会导致慢性期血栓形成［29］。由于内皮覆盖率不足和功能异常而暴露的未覆盖支架小梁除了形成血栓刺激外，还会促进新生内膜内新动脉粥样硬化改变，进一步增加支架置入后发生血栓的风险［24］。此外，在尸检研究中，Nakazawa等［33］报道，与稳定斑块上的支架相比，破裂斑块上的支架新生内膜覆盖被延迟［34］。

2. 2. 3 支架贴壁不良 支架贴壁不良是急性及亚急性ST的主要形成机制之一［3］。一项荟萃分析表明，晚期支架贴壁不良与极晚期ST和心肌梗死的风险较高相关［35］。支架贴壁不良指至少有1个支架小梁从血管壁内膜表面分离，不存在重叠的侧支，并且支架小梁后有血流迹象。急性支架贴壁不良发生的可能原因有两种：一是支架尺寸选择和血管腔尺寸明显不匹配，二是支架置入压力不足或与斑块相关等因素引起的支架膨胀不足［36］。药物洗脱支架ST的尸检研究表明，血管内膜和中膜有炎症反应，包括支架小梁周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，与抗增殖药物的存在和局部作用有关。与胶原酶局部释放相关的慢性炎症会削弱血管壁，并导致血管壁扩张，被认为是药物洗脱支架晚期获得性贴壁不良导致ST的发生机制。然而，由于裸金属支架缺乏聚合物涂层，因此裸金属支架置入后晚期获得性贴壁不良形成的机制可能与药物洗脱支架不同。共同点可能是裸金属支架置入后血管损伤导致贴壁不良。当血运重建时，血栓溶解，血管的内径增大，会导致贴壁不良和膨胀不足。此时裸金属支架极晚期ST的机制很可能是机械因素的综合作用，例如过程中出现严重的支架尺寸不足、有或无叠加的积极重塑、在2年随访期间有梗死相关的血栓溶解，以及药理因素，如阿司匹林停药等。药物洗脱支架置入后发生贴壁不良比裸金属支架更为常见。一项IVUS研究发现，对于第一代药物洗脱支架发生极晚期ST来说，支架贴壁不良是特有的，而裸金属支架更容易发生新生内膜破裂［35，37］。

3 影像学诊断

3. 1 冠状动脉造影

尽管自1977年问世以来，经皮冠状动脉介入治疗时代已发展了许多新技术，但冠状动脉造影仍是诊断冠状动脉疾病、确定治疗策略和评估疗效的金标准［38］。冠状动脉造影可明确冠状动脉的病变部位及狭窄程度、受损心肌的范围和左心室功能损伤，同时评价患者预后。但是，造影中血栓可造成“模糊性”图像，因此无法准确识别血栓的存在及血管内具体病变情况［39］。此外，需注意的是，冠状动脉造影的局限性在左主干、分叉处、动脉瘤和移植血管病变中尤为明显［40］。

3. 2 IVUS

IVUS是利用有超声探头的特殊导管进行成像的技术［41］，在评估冠状动脉解剖结构及病变部位的斑块负荷和指导支架优化方面有重要作用。IVUS可描绘整个血管的内膜、中膜和外膜，并且对于可视化外部弹性层以确定冠状动脉疾病的进展、衰退和重塑现象方面至今无可匹敌［40］。IVUS有助于判断和推测支架后再发ACS的病因及发生机制。IVUS表明，药物洗脱支架再狭窄病变主要局限于支架的近段和中段，并很少延伸到支架边缘之外，而裸金属支架再狭窄主要存在弥漫性内膜增生［42］。通过IVUS图像，支架断裂定义为支架段内存在0.5 mm间隙，支架膨胀不足为最小支架面积≤80%参考管腔面积，新生动脉粥样硬化斑块为存在具有脂质或钙化回声特征的透明支架内斑块［43］。另外，IVUS发现，如回声衰减、斑块内无回声区和斑点钙化，都与冠状动脉疾病的不稳定性有关。其中，回声衰减的斑块是识别高危斑块最可靠的IVUS征象。在病理分析中，常在回声衰减的部位观察到坏死核或脂质池。因此，IVUS上的回声衰减弧与组织病理学脂质/坏死核心负荷弧显著相关。也就是说，IVUS上回声衰减弧的程度可能与斑块的不稳定性成正比［44］。IVUS在识别ST患者时不受血栓的限制，在这方面明显优于OCT。在指导治疗时，IVUS引导可降低支架贴壁不良、膨胀不足和血栓形成的发生率。Choi等［45］研究显示，在复杂病变中，IVUS最常用于左主干病变，其次是分叉病变。但IVUS也有缺点，譬如受样本量小或相对较短随访时间的限制［45］，重度钙化斑块会在IVUS上引起强烈的声学阴影［40］。

3. 3 OCT

OCT可以提供比IVUS高10倍的空间分辨率，在显示血管表面的细微结构、测量纤维帽的厚度、定义斑块的形态及成分、明确斑块的稳定性［46］甚至检测巨噬细胞浸润团簇方面，目前尚无人能及。OCT在识别ISR和ST方面有着显著的优势。相比于IVUS，OCT可以明确ST的存在，并且准确区分白色、红色与混合血栓。同时，它是检测支架内新生动脉粥样硬化斑块和评价支架内新生内膜组织的首选冠状动脉内成像方式［1，6］，并且能够独特地描绘病变部位的支架层数，评估每层支架的扩张与贴壁情况和内膜覆盖情况，识别罪犯血管发生的具体变化。因此，OCT有助于判断出导致支架后再发ACS的主要原因，并为进一步选择治疗方式提供建议，以期降低ISR和ST的发生率，减少不良心血管事件发生。Feng等［12］以支架时间12个月为界，将患者分为早期ISR组和晚期ISR组，并通过OCT观察患者的再狭窄成像特征。研究发现，ISR患者的支架内皮功能不全和内膜过度增生可同时存在，但是与早期ISR组相比，晚期ISR组中异质内膜、新生动脉粥样硬化斑块、薄纤维帽粥样硬化斑块和微血管更为普遍［12］。由于浅层血栓和脂质负载的新生内膜引起的深度分辨率和信号衰减有限，阻碍了获取基础结构信息［4］。此外，OCT进入血管的渗透性有限，并且可能无法显示出有明显斑块负担的血管外弹力层［40］。同时脂肪组织吸收光并在后方投射深色阴影，限制了坏死核外的成像。从技术上讲，这可能会影响成像的准确性以及不稳定斑块几何特征的确定［47］。

4 治疗策略

临床上我们常通过冠状动脉造影、IVUS和（或）OCT评估支架后再发ACS的病因，从而选择相应的治疗策略。目前许多技术已用于治疗支架后再发ACS并取得了可观的疗效，包括传统的球囊血管成形术、切割球囊血管成形术、药物洗脱球囊（drugcoated balloons，DCB）血管成形术、血管内近距离放射治疗（intravascular brachytherapy，IVBT）、准分子激光冠状动脉粥样硬化斑块切除术（excimer laser coronary atherectomy，ELCA）、冠状动脉支架置入术，以及冠状动脉旁路移植术等［25-26，48-49］。

4. 1 DCB血管成形术

作为经皮冠状动脉介入治疗时代ISR与ST的主要治疗方法，DCB的效用已基本确立［50］。DCB可提供与药物洗脱支架置入相当的血管造影和临床结果，且具有在治疗ISR时避免置入额外金属层的优势，并且欧洲心脏病学会指南和最新的临床实践指南给予Ⅰ，A类建议［7，51］。DCB使用亲脂性药物如紫杉醇抑制新生内膜增生。Shlofmitz等［6］的潜伏期研究表明，与药物洗脱支架置入相比，DCB显著减少了新生内膜形成。DeSilvey［52］初步研究发现，使用紫杉醇洗脱球囊治疗ISR可显著降低再发生率和不良事件发生率。然而，一项左主干分叉ISR介入治疗的回顾性分析中，相比于药物洗脱支架置入治疗组，DCB治疗组术后最小靶病变管腔直径较小，晚期管腔丢失较大，重大不良心血管事件发生率相似，但是该结论可能受研究无法获得所有患者后续造影数据的影响［53］。此外，Alfonso等［51］研究发现，药物洗脱支架ISR患者的DCB疗效不及裸金属支架ISR患者，其患者随访期复查血管造影结果中节段内最小管腔直径和双重再狭窄率较差。对于裸金属支架及药物洗脱支架再狭窄，就血管造影和临床结果而言，紫杉醇洗脱球囊血管成形术优于普通旧球囊血管成形术，且在裸金属支架再狭窄方面不劣于紫杉醇洗脱支架置入术［54］。

4. 2 准分子激光冠状动脉粥样硬化斑块切除术

软组织对高压球囊扩张治疗反应更敏感，而钙化病变需要辅助治疗，包括ELCA、旋转斑块切除术或血管内碎石术［6］。Badr等［55］报道，ELCA主要应用于ISR、慢性完全闭塞和钙化等病变。同样地，ELCA的多中心ULTRAMAN注册研究显示，在日本ELCA最常见的适应证是ACS，其次是ISR［56］。斑块组织能特殊吸收波长为308 nm的激光能量，而ELCA利用这一点使组织中的分子键断裂变成碎片，使血管通畅并起到减容效果，同时可以迅速清除促凝血物质、气化血栓，并软化及减少斑块，进而降低远端栓塞风险，减少无复流的发生［57］。消融过程中产生的热量可促进血管进一步扩张，但同时应注意防止刮削金属颗粒或将毛刺包埋在扩张不足的病变内［6］。此外，ELCA会影响再狭窄段中支架的内、外侧面，从而清除额外的支架生长所需的内侧面空间。一项前瞻性、单人研究中，13例接受ELCA和生物可吸收支架治疗的ISR患者术后均未检测到存在超过10%的残余狭窄，并且在住院期间和6个月随访中没有患者发生重大不良心血管事件。研究结果显示，平均血管腔面积从ELCA术前至术后增加了0.35 mm2，从术后ELCA至置入生物可吸收支架增加了3.58 mm2。新生内膜增生面积从ELCA术前至术后减少了0.48 mm2，从ELCA至置入生物可吸收支架后减少了1.13 mm2。上述结论表明了ELCA的安全性及可行性［58］。需要注意的是，高危ACS患者，例如心原性休克或收缩功能低下、血栓负担大时，应考虑同时使用ELCA和过滤器设备［56］。目前关于该技术的临床数据较少，仍需要更多的研究进一步确认其有效性与实用性。

4. 3 血管近距离放射治疗

IVBT也是支架后再发ACS的一种治疗策略［52］，在所有大小血管上对新生内膜抑制均非常有效［59］。Varghese等［60］表明，IVBT提供均匀的低辐射剂量，通过直接电离辐射诱导的损伤以及自由基介导的损伤，导致中膜和外膜的细胞增殖减少，以阻止目标动脉节段新生内膜细胞增生，而不会对健康的周围组织造成损伤。辐射还因其多种抗炎活性而对ISR产生积极作用，例如趋化性降低和抑制白细胞迁移、细胞因子产生和巨噬细胞活性。另外，IVBT与狭窄管腔炎症反应较少，无额外聚合物层以及无进一步侵袭有关。IVBT可能会延缓ISR中的血管病变，但在1年后就会出现晚期追赶现象，导致晚期管腔丢失［42］。尽管IVBT最初被批准用于裸金属支架ISR，但目前几乎仅用于药物洗脱支架ISR［60］。IVBT的使用在药物洗脱支架ISR复发患者和具有复杂病变的患者中尤其有吸引力。在这些患者中，与其他药物洗脱支架置入相比，使用IVBT具有明显的优势，因为重复置入支架会增加ST和再次ISR的风险。然而，与IVBT相比，药物洗脱支架治疗ISR能更有效地抑制新生内膜的形成。Schiele等［61］研究证明，IVBT使重复性ISR和重大不良心血管事件的发生率降低了约50%。但是，IVBT既耗时又需要跨学科，其临床疗效因边缘效应和晚期管腔闭塞而受阻。

4. 4 冠状动脉支架置入术

目前重复置入支架仍然是使用最广泛的治疗策略［48］。与单纯的血管成形术相比，重复置入支架可降低靶病变血运重建率。美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/心血管造影和介入学会经皮冠状动脉介入治疗指南从2011年开始建议（Ⅱb类，证据水平C级）对药物洗脱支架置入后出现再狭窄的患者可以考虑重复经皮冠状动脉介入治疗，包括使用裸金属支架或药物洗脱支架含有相同的药物或替代抗增殖药物，前提是患者解剖因素适当，能够遵从和耐受抗血小板治疗［62］。Armstrong等［63］在通过血管造影分析的一系列7135例ST中，报告了大于50%的患者使用了重复置入支架术。在Souteyrand等［26］的研究中，31.1%的患者使用了重复支架置入。同样的，根据国家心血管数据注册数据库，在美国约有10%的患者使用支架于ISR治疗［6］。目前没有明确的证据指导应使用哪种类型的支架治疗药物洗脱支架置入后ISR和ST，并且置入其他药物洗脱支架时是否应更换支架类型尚无共识［6］。据报道，用另一种药物洗脱支架治疗药物洗脱支架再狭窄后，再狭窄率为43%［64］。目前所使用的涂层药物除了紫杉醇、西罗莫司及其类似物之外，在一项动物实验研究中发现，西地那非可以通过cGK途径抑制新生内膜的形成和血小板聚集，且不良反应较少，从而可以作为药物洗脱支架的潜在候选者，以预防ISR和ST［65］。此外，生物工程支架采用生物相容性材料、细胞捕获技术或自体静脉组织以实现更好的治疗效果［23］。目前生物可吸收血管支架是治疗ISR的潜在方法，研究者假设其可在提供比DCB更大的扩张力后逐渐消失，以替代药物洗脱支架治疗ISR［6］，同时能够恢复血管运动及正常生理功能，避免侧支弯曲，并减少对血管的慢性炎症刺激和机械应力［12］。但目前尚无足够的随机数据支持。

5 总结

近年来，支架后再发ACS仍有较高的发病率，因而在典型临床表现和心电图改变的基础上，通过冠状动脉造影、IVUS及OCT等影像学检查明确诊断至关重要。如今许多技术已用于治疗，包括DCB血管成形术、IVBT、ELCA、支架置入术及冠状动脉旁路移植术等，但是目前尚无大量临床数据表明上述治疗方式的实用性及长期预后情况，所以需要大规模临床随机对照研究，以期获得最佳的治疗与预防方案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突