降尿酸药物别嘌醇、非布司他和苯溴马隆的严重不良反应综述

朱 楠，侯 杰，李 洁，潘亚非

(泰达国际心血管病医院药剂科，天津 300450)

嘌呤经肝脏氧化代谢成尿酸，后者由肾脏和肠道排出，无论男性还是女性非同日2次血尿酸水平>420 μmol/L(约7 mg/dl)时，为高尿酸血症[1]。高尿酸血症和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子[2]。目前美国心脏协会把高尿酸血症列为动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的危险因素及动脉硬化的促进因子[3]。2015年的一项Meta分析显示[4]，我国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病，有效控制高尿酸血症对预防患者的心肾损害有明确的获益。然而目前我国广大医务工作者对高尿酸血症缺乏足够的重视，对降尿酸药物的严重不良反应认识也不够充分。抑制尿酸合成的别嘌醇和非布司他、促尿酸排泄的苯溴马隆是目前我国临床最常用的3种降尿酸药物。别嘌醇、非布司他和苯溴马隆的临床安全性各有不同，本文通过综述这3种药物各自独特且严重的不良反应，为临床医生更合理地使用这3种药物提供理论基础。

1 别嘌醇

别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，同时别嘌醇可通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的作用而抑制体内鸟嘌呤的形成，从减少嘌呤合成和代谢两个方面减少尿酸的生成[5]。别嘌醇凭借疗效确切以及耐受性、经济性和安全性较好等优势，被2019年《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》和2020年《美国风湿病学会痛风管理指南》推荐作为首选一线降尿酸药物[6-7]。别嘌醇最常见的不良反应为胃肠道反应，虽然别嘌醇整体安全性较好但其罕见的严重皮肤不良反应(severe cutaneous adverse reactions，SCARs)值得警惕。SCARs非常罕见，但危害较大，致死率高达27%[8]。

引起别嘌醇相关SCARs的危险因素主要分为3类：药物相关因素、时间相关因素、遗传因素。① 药物相关因素：给予较低起始剂量别嘌醇有助于降低SCARs的发生风险，至于SCARs的发生风险是否会随着别嘌醇剂量的增加而增加尚无定论[9]。别嘌醇及其活性代谢产物氧嘌呤醇均由肾脏排出，在肾功能严重损伤的患者体内其半衰期明显延长，可能增加SCARs的发生风险[8]。服用利尿剂会增加患者血尿酸浓度，从而增加SCARs的发生风险[10]。② 时间相关因素：有一项回顾性研究表明[11]，90%的SCARs发生在服用别嘌醇后的8～9周内。③ 遗传因素：HLA-B*5801等位基因的筛查有助于预防别嘌醇诱发SCARs[12]。研究证实[13]，HLA-B*5801等位基因与我国汉族人群发生SCARs有一定的相关性，HLA-B*5801等位基因在东亚人群中最为常见。2012年《美国风湿病学会痛风管理指南》就建议，别嘌醇在所有高危人群(我国汉族人、泰国人、伴有肾功能不全的韩国人)中使用前都应进行HLA-B*5801等位基因筛查，结果阳性者应避免使用别嘌醇[14]。

综上，在服用别嘌醇前，若条件允许建议进行基因筛查，尤其对于肾小球滤过率估算值(eGFR)<60 ml/min的人群。若无法进行基因筛查，应仔细询问过敏史，从每天50 mg的小剂量开始使用。对于合并高血压等需要使用利尿剂的患者，可以考虑换用不升高尿酸水平的药物——氯沙坦钾[15]或钙离子通道阻滞药。使用别嘌醇期间应仔细观察，尤其到使用2个月左右的时间时，如果出现皮疹立即停药。

2 非布司他

非布司他作为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有较强降尿酸作用[16]，成为痛风及高尿酸血症患者新的治疗选择。非布司他常见的不良反应较轻，包括恶心、呕吐、腹泻、头痛、皮疹等。

2017年11月15日，美国FDA对非布司他可增加心血管事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要紧急血运重建的不稳定型心绞痛以及心血管疾病死亡等)提出黑框警示[17]。FDA提出此黑框警示主要是依据CARES试验[18]，但该试验设计缺乏安慰剂对照组，并不能得出非布司他是否直接增加心血管疾病死亡与全因死亡风险的结论。CARES试验证实的非布司他组全因死亡率以及心血管死亡率高于别嘌醇组，在Choi等[19]报道的研究中也得到证实。

继CARES试验后，2018年和2019年的两项研究均提示[20-21]，非布司他和别嘌醇的心血管事件风险和心血管事件死亡风险并无统计学差异。有关非布司他的心血管安全性仍存在争议，且目前尚缺乏我国人群应用非布司他与心血管事件发生风险相关性的研究。但CARES试验[18]、Choi等[19]的研究和Bubb[22]的研究，均显示在停药后30天和停药后180天非布司他组和别嘌醇组患者的心血管疾病死亡率都是各自用药期间的数倍甚至数十倍。这提示患者在停用非布司他或别嘌醇后的死亡率均非常高，突然停药可能引起黄嘌呤氧化酶抑制剂停药综合征。推测原因可能是：黄嘌呤氧化酶抑制剂通过增加腺苷三磷酸(ATP)、抑制活性氧自由基或高尿酸的有害作用而保护心血管功能，但其增加ATP的作用时间非常短暂，停药后即会消失。一旦停药，ATP会持续下降，从而影响心脏功能，导致患者停药后死亡率明显增加[23-24]。

非布司他49%通过肾脏排泄、45%通过粪便排泄，属于双通道排泄药物。轻、中度肾功能不全者不需调整给药剂量；对于慢性肾病患者尤其是肌酐清除率>30 ml/(min·1.73 m2)患者，其降尿酸的效果优于别嘌醇；对于肌酐清除率<30 ml/(min·1.73 m2)或者接受透析治疗的慢性肾病患者，非布司他可作为首选药物[25-26]。

综上，对于不耐受别嘌醇或者使用别嘌醇后控制尿酸不达标的患者可以换用非布司他，对于伴有慢性肾病的患者优先使用非布司他，对于合并存在糖尿病、高血压、超重、长年痛风等危险因素的患者使用非布司他时需要谨慎，警惕发生心血管事件[27]。

3 苯溴马隆

苯溴马隆的作用机制是通过抑制肾脏近曲小管对尿酸的重吸收，从而增加尿酸的排泄。该药有确切疗效、不良反应相对较轻，自2000年于我国上市后在临床上得到广泛应用，但其罕见的严重肝损伤不良反应值得关注。

目前研究认为苯溴马隆所致的肝损伤可能有三方面原因：苯溴马隆对肝细胞线粒体的毒性、苯溴马隆代谢产物的肝毒性、基因多态性对肝毒性的影响。① 对肝细胞线粒体的毒性：有研究表明[28-31]，苯溴马隆可造成肝细胞线粒体损伤进而诱发细胞凋亡坏死。② 代谢产物的肝毒性：苯溴马隆在CYP2C9的催化作用下代谢为有肝毒性的6-羟基苯溴马隆[32]；6-羟基苯溴马隆在CYP2C9和CYP1A2的代谢下进一步转化为5,6-二羟基苯溴马隆，然后进一步氧化为具有肝毒性的邻苯醌中间产物[33]。③ 基因多态性对肝毒性的影响：苯溴马隆在不同个体中的清除率差异很大，其中CYP2C9*3/*3基因型患者的血浆苯溴马隆浓度明显高于CYP2C9*1/*1和CYP2C9*1/*3基因型患者，CYP2C9*3/*3基因型可能是苯溴马隆体内代谢的关键环节[34]。有报道显示[35-36]，欧洲人的CYP2C9*3突变率为5.5%，明显高于日本人的2%。这与欧洲人苯溴马隆致肝损伤发生率高于日本人的现象一致[34]。

2003年法国赛诺菲公司在报道了2例苯溴马隆相关的爆发性肝炎致死亡病例后，苯溴马隆陆续从美国、荷兰等国家撤市，但目前包括我国在内的德国、日本、新加坡等国家仍在使用该药。笔者检索了万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统、维普数据库近十年的文献，均未检索到我国使用苯溴马隆致肝衰竭或死亡的报道，但有苯溴马隆致重度肝损伤的报道[37-38]。

苯溴马隆价格低廉、疗效确切，在我国有比较广泛的临床应用基础，虽然在我国严重肝损伤的发生率很低，但在使用苯溴马隆治疗期间应定期监测肝功能，尽量避免同其他具有肝毒性的药物联合使用，出现转氨酶异常升高时，应考虑停药或更换药品。

4 结语

综上所述，降尿酸药物治疗首选别嘌醇。若条件允许，建议进行基因筛查；若无法进行基因筛查，应仔细询问过敏史，从小剂量开始使用。对于别嘌醇不耐受或别嘌醇使用后尿酸不达标的患者可以换用非布司他，合并心血管高危因素的患者使用非布司他时，需要警惕心血管事件的发生。在我国临床应用广泛的苯溴马隆，使用期间应定期监测肝功能，出现转氨酶异常升高时，应考虑停药或更换药品。