18F-FDG PET影像组学在乳腺癌中的应用进展

赵宏跃，苏叶馨，李 勇*

(1.哈尔滨医科大学附属第一院 核医学科，黑龙江 哈尔滨150000；2.哈尔滨医科大学附属第一院 放射科)

1 背景

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，尽管随着早期筛查方法和治疗手段的进步，乳腺癌的总体生存率有所提升，但乳腺癌仍是女性与癌症相关死亡的主要原因，约占癌症相关死亡的15%[1]。近年来，乳腺癌的发病率也在迅速上升，占女性所有新诊出癌症的30%左右[2]。在所有的检测方法中，穿刺活检是乳腺癌的诊断及治疗决策过程的金标准，然而乳腺癌是异质性较高的肿瘤之一，较高的肿瘤异质性导致目前的侵入性手段得到的评估结果不能很好的反应肿瘤的整体情况，而且侵入性操作存在重复性差、可导致并发症等缺点。因此找到一种可靠的无创性方法用于弥补侵入性检查的不足是乳腺癌研究中的热点问题。

影像组学是一种通过数学的方法来描述X线、CT、MRI、超声、PET等影像资料中感兴趣区内像素或体素的强度和它们在感兴趣区域内的位置之间的关系，从而为临床提供客观量化指标的新兴的影像学技术[3]。一些学者认为，影像组学特征是受组织的基因型和表型影响的产物，因此能够很好的反映肿瘤的生物特性[4]。这一技术已经在X线、超声及MRI等常用的乳腺成像方法中应用，在乳腺癌患者管理中展现了良好的前景[4-6]。18F-FDG PET是一种分子成像技术，其传统参数常用于肿瘤的支持诊断、预后评估及监测肿瘤对治疗的反应等方面。虽然18F-FDG PET图像的空间分辨率不高，但通过影像组学特征量化肿瘤内的摄取分布可能比传统的参数或形态学特征更好的反应肿瘤的情况，因此18F-FDG PET影像组学在近年也开始兴起。大量的研究试图从这种分子影像学图像中挖掘出影像组学特征，并探究这些特征参数与乳腺癌诊断、组织学类型、分子分型及分级、解剖分期、对新辅助化疗的反应及预后之间的关系。本文的目的是综述18F-FDG PET影像组学在乳腺癌中应用的最新进展，希望为以后的研究和实践提供新的思路，并找到需要进一步研究的领域。

2 18F-FDG PET影像组学在乳腺癌中的应用

2.1 乳腺癌诊断及鉴别诊断

乳腺癌的诊断中，X线钼靶、超声等乳腺常用成像技术发挥着重要的作用，但常规的影像检查手段很难对BI-RADS 3级结节完成良恶性的诊断，需要视情况随访观察。这增加了患者的负担和时间成本，更精确的肿瘤诊断是影像组学研究的方向之一。但Vogl等[7]研究发现18F-FDG PET的特征参数对乳腺病变的鉴别能力有限。他们对动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)、扩散加权成像和18F-FDG PET等衍生的影像组学特征分析后发现，DCE-MRI的特征参数能够对乳腺病灶良恶性进行分类，而结合18F-FDG PET衍生的影像组学特征后没有增加鉴别能力。目前还没有其他相关文献对18F-FDG PET影像组学特征对乳腺良恶性结节诊断的附加作用展开进一步讨论。此外不能忽略的一点是，乳房恶性结节在诊断时多被认为是乳腺癌，而乳房淋巴瘤等其他恶性病变因其罕见性常被忽略。仅凭传统的影像手段很难把乳腺癌和乳腺淋巴瘤等其他乳腺恶性病变区分开来，另外穿刺的样本较小也影响了病理诊断，但区分不同乳腺恶性病变对患者的治疗方式的选择十分关键[1,8]，因此有必要选择更加合适的方式来解决这些问题。最近的两项研究中，Ou等[1,8]回顾性分析了25例乳腺癌和19例乳腺淋巴瘤患者的18F-FDG PET及CT图像，通过统计学方法及机器学习中的线性判别分析(LDA)验证了18F-FDG PET图像提取影像组学特征具有鉴别两者的能力。可是由于文献报道数量很少，想明确18F-FDG PET影像组学在乳腺癌的诊断及鉴别诊断中的作用还需更多临床研究的支持。

2.2 乳腺癌组织学类型

不同的组织学类型预后存在差异，区别不同的组织学类型有助于乳腺癌的分层管理。为了探究18F-FDG PET影像组学是否能够用来区分乳腺癌不同的组织学类型，Antunovic等[10]通过分析43例乳腺癌患者的18F-FDG PET图像的纹理特征,证实了熵、球度能够识别浸润性导管癌、浸润性小叶癌和其他类型。然而，一些报道却得出了完全相反的结论，Groheux等[11-12]研究发现虽然浸润性导管癌的18F-FDG摄取高于浸润性小叶癌，但基于18F-FDG PET图像提取的影像组学特征却与组织学类型没有相关性。随后的研究中，Huang等[14]对18F-FDG PET及MRI衍生的影像组学特征进行无监督学习形成3个肿瘤聚簇，结果没有证据表明肿瘤簇群和乳腺癌组织学类型之间存在关联。但在他们的研究中，浸润性导管癌患者比例均在90%左右，浸润性小叶癌及其他类型纳入数量较少，结论的准确性还需独立的实验验证[10-12,14]。因此Moscoso等[13]选取了比例较为均衡的队列进行了分析，在他们的研究中浸润性导管癌占比78.0%，浸润性小叶癌及其他类型占22.0%。另外，他们认为以往的研究的争议是因为PET扫描仪空间分辨率对于量化代谢异质性影响很大，空间分辨率的提高可能有助于阐明PET特征与肿瘤生物学之间的关联。Moscoso等[13]使用乳腺专用的高分辨率PET进行病灶扫描，结果表明18F-FDG PET衍生的影像组学特征不能用来区分浸润性导管癌与浸润性小叶癌。因此，18F-FDG PET影像组学在区分乳腺组织学类型中的效果并不理想。

2.3 乳腺癌分子分型

根据免疫组化指标的不同可以将乳腺癌分成不同的分子亚型，这导致治疗方式及预后的差异。大量的研究对18F-FDG PET衍生的影像组学特征与乳腺癌免疫组化指标之间的相关性展开了讨论，尽管结果并不一致，但大部分实验表明这些特征参数和乳腺癌分子表达存在联系，这也为利用特征参数无创区分乳腺癌分子亚型提供了依据[2,9-11,13,15-19]。一项对72名无远处转移的局部/局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET图像的纹理参数分析的研究中，发现虽然在所有的免疫组化指标中只有雌激素受体(ER)的表达情况与特征参数有关，但管腔A型患者组的特征参数(GLRLM_RLNU和GLZLM_GLNU)显著高于三阴性组(P=0.020和0.041)[15]。另外，Molina-García等[20]的研究证明了代表高异质性的特征参数与侵略型的分型相关。Soussan等[18]认为原发病灶的最大标准化摄取值(SUVmax)与影像组学特征结合(AUC为0.83)相比于单独应用SUVmax(AUC为0.77)能更好的区分三阴型乳腺癌和非三阴型乳腺癌。为了排除空间分辨率对特征参数的影响并且提高模型的性能，Aide等[21]使用乳腺专用高分辨率PET及随机森林(RF)机器学习模型对特征参数与乳腺癌分子分型的相关性进行了验证，他们发现模型在识别乳腺癌管腔型和非管腔型的准确率达85.7%，敏感性为94.3%，特异性为42.9%，阳性预测值为89.2%，阴性预测值为60.0%。所有的报道中仅Groheux等[11]的结果认为PET衍生的影像组学特征在鉴别乳腺癌分子亚型中的作用有限。从目前来看，18F-FDG PET影像组学为无创识别乳腺癌分子分类提供了可能。

2.4 乳腺癌分级

乳腺癌分级的高低反应病灶的恶性程度，为评估预后提供了客观指标。然而一部分学者认为18F-FDG PET衍生的影像组学特征与乳腺癌分级之间不具有相关性，Lemarignier等[9]在对171例无远处转移的Ⅱ期或Ⅲ期ER阳性乳腺癌患者的18F-FDG PET图像进行影像组学特征分析时，发现影像组学特征无法预测乳腺癌的分级。值得注意的是，在Lemarignier等的研究中有77名患者的肿瘤体积低于10 cm3，而当肿瘤体积低于45 cm3时提取的特征准确性也会下降[13,21]。另外两项研究的结果也显示影像组学特征在识别乳腺癌分级时的作用不大，但这两项研究中仅选取了部分鲁棒性较好的特征参数进行研究，这也使得结果缺乏一定的说服力[11-12]。不同的是，Acar等[15]排除了较小的病灶，对较大的76个乳腺病灶进行PET图像的纹理分析，发现3级病灶中代表异质性的特征参数(GLRLM_LRHGE和GLZLM_SZE)的水平高于2级和1级患者，而1级病灶中代表均匀性的特征参数(偏度和峰度)低于2级和3级患者，他们认为可以利用GLRLM_LRHGE、GLZLM_SZE、偏度和峰度等特征参数区分乳腺癌的不同分级。因此，18F-FDG PET影像组学在预测乳腺癌分级上是一项具有潜力的技术。

2.5 乳腺癌分期

TNM分期是影响乳腺癌治疗决策及预后情况的重要因素，常规的成像手段在诊断T分期时效果显著，但有时很难对乳腺癌病灶是否存在淋巴结转移进行准确的评估，需要一种精确的方法来评估N分期从而避免有创操作。然而，既往研究认为基于原发病灶的18F-FDG PET的纹理特征只与肿瘤T分期存在相关性，不能用来预测N分期的情况[11-13]。随后的报道也都证明了上述观点。Li等[19]先通过无监督学习对特征参数进行了筛选，随后通过RF构建分期预测模型，结果显示18F-FDG PET的纹理特征(GLRLM_RV_HLH_PT)与T分期存在显著负相关，无法使用纹理特征评估乳腺癌的N分期，同时也无法预测肿瘤的总体分期情况。此外，Chang等[2]通过统计学的研究方法得出了与Li等一致的结论。他们观察到原发病灶及淋巴结的SUVmax、全身代谢肿瘤体积(MTVwb)、全身病灶总糖酵解量(TLGwb)可以用来预测乳腺癌T分期、N分期及总体分期，但纹理参数只与T分期存在相关性。有趣的是，2018年的一篇报道使用无监督聚类的方法研究了影像组学特征与乳腺癌分期的相关性，报道中指出原发肿瘤分期(T分期)和淋巴结分期(N分期)与特征参数的相关性均没有达到统计学意义(P>0.05)，但无监督学习形成的肿瘤聚类能够预测乳腺癌的总体分期(P=0.037)[14]。目前，产生不同结果的原因还需进一步阐述。

2.6 预测乳腺癌新辅助化疗疗效

新辅助化疗(NAC)能够降低乳腺癌的分期增加患者手术机会，是局部晚期乳腺癌患者的术前标准治疗方案[17]。NAC后的病理完全缓解(pCR)表明预后较好，然而，pCR只能在NAC开始后才能通过手术评估。如果能够在治疗前预测pCR可以避免不必要的化疗。Lee等[22]对435例乳腺癌患者的基线18F-FDG PET图像进行纹理分析。他们的结果显示：尽管单独使用纹理参数在预测pCR中效果不佳，但结合临床病理因素和纹理参数的预测模型比仅使用临床病理因素的预测模型具有更高的预测pCR的能力。另一项对163例乳腺癌患者的研究中，Li等人筛选出18F-FDG PET的影像组学特征，并与患者年龄建立了RF机器学习模型预测pCR，在训练组的准确性为85.7%，独立验证组的准确性为80.0%[19]。Cheng等[23]验证了特征参数的动态变化对于预测pCR的作用，他们对61例乳腺癌患者基线18F-FDG PET和NAC第二疗程后的PET图像进行分析，发现代谢参数(SUVmax)和放射组学特征(熵、粗糙度和偏度)前后两次的变化百分比能够预测pCR。其他的实验同样证明了18F-FDG PET衍生的影像组学特征能够预测乳腺癌患者NAC后是否发生pCR[10,17,20,24]。但仍有一些学者持反对意见，如Antunovic等[25]及Lemarignier等[9]认为18F-FDG PET衍生的影像组学特征在预测pCR中的作用不大。综上来看，对18F-FDG PET影像组学的深入研究有利于乳腺癌精准治疗的实现。

2.7 预测乳腺癌预后

乳腺癌是异质性较大的肿瘤类型之一，预后差异巨大[15]。在治疗之前评估预后，可以避免无效治疗，并确定替代治疗策略。纹理参数通过量化肿瘤的异质性反应肿瘤的侵袭能力，能够为肿瘤管理提供额外的信息，因此可能具有比传统上反应预后的临床指标更强的预测预后的能力[18]。Ha等[17]提取了73例局部晚期乳腺癌患者的18F-FDG PET图像的影像组学特征，采用无监督学习产生了3个与乳腺癌无病生存期(DFS)相关的肿瘤聚簇用来确定复发风险较高的患者。另一项研究中采用统计学的方法建立的模型不仅证实了18F-FDG PET的纹理参数(HGRE)能够预测局部晚期乳腺癌患者的DFS，而且还发现纹理参数(SRHGE)与乳腺癌的总生存期(OS)相关[20]。除此之外，Yoon等[24]的研究中证明18F-FDG PET的纹理参数(HIZE)可以帮助预测乳腺癌无进展生存期(PFS)(P=0.027)。Huang等[14]基于MRI及18F-FDG PET图像的影像组学特征构建了3个与乳腺癌无复发生存期(RFS)相关的肿瘤聚簇。同时，也有报道指出，18F-FDG PET图像的影像组学特征无法帮助预测乳腺癌的预后情况，他们的研究显示18F-FDG PET衍生的影像组学特征与乳腺癌的OS、PFS及无事件生存期(EFS)没有相关性[2,12]。目前的预后研究中采用的临床终点及研究方法并不相同，很难将这些结果分类比较，但可以看出18F-FDG PET影像组学在预测乳腺癌预后中十分具有潜力，今后使用统一的观察终点将有助于评估特征参数对于预测乳腺癌预后的价值。

3 18F-FDG PET影像组学的问题与展望

18F-FDG PET影像组学在乳腺癌应用的研究结果还存在一些争议，这可能与PET放射组学研究没有建立标准的研究过程有关。以下总结了目前18F-FDG PET影像组学在乳腺癌研究过程中的问题。(1)实验设计：以往的实验大多数为回顾性研究，回顾性研究固有的缺陷包括患者选择偏倚、终点时间和评估不规范以及随访不足，一些前瞻性研究已经开展[9,20-21]。(2)图像采集：影像组学特征值对重建算法、迭代或子集数、每张床位扫描持续时间、重建后过滤器和体素大小都很敏感[21,27-28]。这很大程度上限制了多中心研究的展开和实验研究的可重复性，值得注意的是，Orlhac等[28]的研究表明，借鉴基因组学研究的ComBat法可以很大程度上消除因这些PET采集协议不同造成的多中心效应。另外，给药剂量、给药后等待时间是否会影响纹理特征还没有相关文献进行阐述。(3)肿瘤分割及纹理特征提取：在一些研究中强调感兴趣区的分割方法、强度离散参数、强度重采样参数、特征计算方法等问题的变化也都将对纹理特征产生影响[21,26-27]。在今后的研究中，通过更多可靠的实验建立标准的纹理提取方案，有利于影像组学的进一步发展。(4)建立分类及预测模型：在少数病人中计算大量影像特征的影像组学研究，特别是很多研究利用机器学习建立模型时[1,10,14,17,19,21]，很容易导致模型过拟合的问题，既往基于少样本量建立的模型还应通过独立且更多的病例来验证，稳定的模型可以推动影像组学的临床实际应用。(5)其他潜在影响因素：Boughdad等[29]证明了年龄对乳腺和乳腺肿瘤区域的影响，是否还存在其他潜在的影响因素在以后的研究中也值得关注。

18F-FDG PET影像组学在乳腺癌诊疗领域的研究正在广泛的开展。一个标准的研究过程的建立以及针对大量样本资料的研究将有望为乳腺癌临床实践引入客观定量的指标，推动乳腺癌个体化精准治疗的实现。