胱抑素C 与冠心病关系的研究进展

王建彬,邱 龄

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是由冠状动脉粥样硬化引起的血管腔狭窄、供血不足而引起的心肌功能障碍和(或)器质性病变,也称缺血性心脏病,简称冠心病[1]。近年来,随着社会的不断发展与进步,人们的生活方式也与之前发生了很大的差别,冠心病发病率也呈逐年上升趋势,严重威胁着人们的健康和生命安全。冠状动脉造影检查可较为准确地了解冠状动脉粥样硬化病变的程度,但冠状动脉造影是一项侵入性检查,价格相对昂贵。人们仍然希望有一种更经济、快速、无创的可早期发现冠心病的方法,以便于早期干预和使病人获得更好的预后。研究发现,冠心病的发生、发展及预后与胱抑素C 密切相关,推测其可能是冠心病的独立预测因子。现对胱抑素C 与冠心病关系的最新研究进展进行综述。

1 胱抑素C 的生物学特性

胱抑素C 又名γ-微量蛋白,是半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质的一种,编码胱抑素C 的基因属于管家基因,在所有有核细胞内能以恒定速度持续转录与表达,无组织特异性,故胱抑素C 的产生率非常稳定,而且测量也非常简单,是一种内源性标志物。它是由122个氨基酸残基组成,分子量小(13.3 kD),能自由从肾小球滤过,并被肾小管上皮细胞完全重吸收,降解于细胞内,不重新回到血液中,同时胱抑素C 也不被肾小管上皮细胞分泌[2-3],是反映肾小球滤过功能的良好指标。胱抑素C 可通过抑制半胱氨酸蛋白酶的活性来调节细胞内外蛋白水解,保护细胞免受蛋白酶水解。另外,胱抑素C 还能通过影响中性粒细胞的迁移参与炎症反应过程[4-5]。近年来,越来越多的研究发现高血压、心力衰竭、冠心病等心脑血管疾病与胱抑素C 密切相关。有研究发现,血清胱抑素C 对收缩压和平均动脉压有一定影响,推测其可能是高血压的独立危险因素,其机制可能为胱抑素C 对血管壁的重塑性和完整性起重要作用,进而影响血压水平[6-8]。另有研究显示,血清胱抑素C 水平随着心功能分级的增加逐渐升高。王超权等[9]测定了87 例慢性心力衰竭病人血清胱抑素C 浓度,结果表明,高水平胱抑素C 组心血管事件发生率、3 个月死亡率和再入院率均高于正常血清胱抑素C 组,表明胱抑素C 水平与心力衰竭的严重程度密切相关,提示胱抑素C 可以用来评估心力衰竭的严重程度。

2 胱抑素C 与冠心病的关系

2.1 病因及发病机制 胱抑素C 可能通过以下机制参与冠心病的发展。

2.1.1 炎症反应机制 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是一种以动脉壁的细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)蛋白广泛降解为特征的炎症性疾病,而半胱氨酸组织蛋白酶在细胞外基质重建中起着关键作用[10]。研究显示,在动脉粥样硬化中,组织蛋白酶在几乎所有斑块组织细胞类型中都过表达,特别是在巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMCs)[11]中,尤其是在人类动脉粥样硬化血管病变中,组织蛋白酶K 和S 在平滑肌细胞和巨噬细胞中的表达明显高于正常组织[12]。胱抑素C 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂,在调节半胱氨酸蛋白酶的活性中起重要作用,通过影响中性粒细胞的迁移,参与炎症反应的过程,并抑制激素前体和酶的活性,通常胱抑素C 和组织蛋白酶处于动态平衡,当胱抑素C 分泌相对缺乏时,组织蛋白酶将会在炎症介质和炎性细胞因子的介导下过度表达,组织蛋白酶的活性无法被有效抑制,其产生的弹性组织离解作用将造成血管壁损伤,最终发展为冠心病[10]。

2.1.2 调节脂质代谢 脂蛋白被动脉粥样硬化病变细胞(主要是巨噬细胞和平滑肌细胞)修饰和摄取是动脉粥样硬化形成的重要病理步骤,巨噬细胞和平滑肌细胞吸收这些脂蛋白和变性脂蛋白后,成为充满脂滴的泡沫细胞,胱氨酸组织蛋白酶可通过增加和减少多种变性低密度脂蛋白(LDL)的溶酶体降解导致人主动脉平滑肌细胞中LDL 的积累,使平滑肌源性泡沫细胞形成增多。另一方面,组织蛋白酶B、F、K、L、S 和V 与载脂蛋白B-100(ApoB-100)蛋白水解修饰有关,ApoB-100蛋白水解修饰可增强细胞外LDL 颗粒的聚集、脂滴的形成和LDL 对人动脉蛋白多糖的保留。胱氨酸组织蛋白酶还参与了高密度脂蛋白(HDL)的降解,从而减少巨噬细胞源性泡沫细胞的胆固醇外流,加速动脉血管壁粥样硬化。而胱抑素C 通过抑制胱氨酸组织蛋白酶影响脂质代谢,延缓动脉粥样硬化的发展[13]。

2.1.3 稳定动脉粥样硬化斑块 为了明确胱抑素C在动脉粥样硬化中的作用,有研究者选取了胱抑素C和载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)双缺陷小鼠,在致动脉粥样硬化饮食25 周后,结果表明,在缺乏胱抑素C 的小鼠中,血管壁瓣膜下产生更大的斑块,这些结果提示在动脉粥样硬化病变中,胱抑素C 具有保护血管壁作用[14]。此外,动脉粥样硬化的局部氧化型低密度脂蛋白可促使血管平滑肌细胞凋亡,胱抑素C可通过抑制这一过程降低血管平滑肌细胞的凋亡率,在稳定动脉粥样硬化斑块中发挥作用[15]。

2.1.4 血管内皮细胞损伤 血管内皮细胞损伤是冠心病的始动因素[16],也是动脉硬化不断进展的主要因素,而反应性充血指数通过对外周动脉张力的测定,可以很好地反映血管内皮细胞的功能[17],研究显示,随着冠状动脉病变数量的增加,胱抑素C 与血管反应性充血指数呈负相关,提示血清胱抑素C 增高可能与动脉粥样硬化病人血管内皮功能受损有关[18]。

2.1.5 自噬功能障碍 当动脉壁胱抑素C 缺乏时,半胱氨酸蛋白酶和抑制剂之间的不平衡可能与动脉粥样硬化、动脉瘤的发展有关。有研究表明,自噬功能障碍出现在动脉粥样硬化早期,小鼠动脉粥样硬化模型的研究显示自噬功能障碍与胱抑素C 表达水平的下降、细胞凋亡、脂质积聚及炎症相关,在动脉粥样硬化中胱抑素C 通过自噬途径对抗细胞凋亡,胱抑素C 缺乏致使巨噬细胞和ApoE 缺陷小鼠的自噬功能障碍、细胞凋亡以及动脉粥样硬化程度加重[19]。目前,胱抑素C在冠心病发展中的确切作用机制仍不清楚,需要进一步研究。

2.2 诊断及严重程度的判断 冠心病的诊断主要取决于典型的临床症状,结合心肌缺血或冠状动脉闭塞的辅助检查证据,以及心肌损伤标志物来确定是否存在心肌坏死。心肌缺血最常用的检查方法包括常规心电图、心电图负荷试验以及放射性核素心肌显像。而冠状动脉造影检查可较为准确地了解冠状动脉粥样硬化病变的程度,但因其有创且价格昂贵,病人仍然希望有更经济、简单和可靠的检测指标来早期评估冠状动脉病变的严重程度。血清胱抑素C 水平与冠心病的发病密切相关。于玲[20]选取60 例病人,分为非冠心病组、稳定型心绞痛组和急性冠脉综合征组,结果显示,稳定型心绞痛组和急性冠脉综合征组病人血清胱抑素C 水平均明显高于非冠心病组;Gensini 评分小于30 分病人血清胱抑素C 水平明显低于Gensini 评分大于30 分病人;三支血管病变病人血清胱抑素C水平明显高于单支血管病变和双支血管疾病病人,这表明胱抑素C 可能是冠心病的一个新的独立危险因素,特别是对于冠状动脉病变严重的病人,随着冠状动脉病变支数及Gensini 评分的增加,病人血清胱抑素C 水平也随之升高,表明血清胱抑素C 水平与冠心病的严重程度密切相关,提示可以将胱抑素C 用来评估冠心病的严重程度[21-22]。另有研究选取485 例无肾功能不全且疑似冠心病行冠状动脉造影的病人,结果表明,冠心病病人血清胱抑素C 水平高于非冠心病病人,并且胱抑素C 水平随着冠状动脉病变数目和Gensini 评分的升高而升高,再次证实了血清胱抑素C水平升高与肾功能正常冠心病病人的冠状动脉严重程度呈正相关[23]。李家海[24]对315 例老年冠心病病人进行研究,对不同冠状动脉病变程度病人血清胱抑素C 水平进行对比,证实血清胱抑素C 水平越高,病人疾病严重程度越重,并且随着冠状动脉狭窄程度的增加,血清胱抑素C 水平也随之增加。综上所述,冠心病病人的冠状动脉病变数目越多,冠状动脉狭窄程度越高,血清胱抑素C 水平越高,血清胱抑素C 水平可作为疾病发展的参考指标,联合胱抑素C 的多指标检测有可能提高冠心病诊断率,也为将来进一步研究指出了一个方向。

但亦有少数研究显示,胱抑素C 与病人狭窄冠状动脉数量之间可能没有明确的关系,而且在多支冠状动脉血管病变人群中,胱抑素C 水平表达甚至降低[25-26]。这与国内外多数研究结论相违背,但是需要指出的是较高水平的胱抑素C 提示易损斑块存在[27],上述研究的差异可能是因为冠状动脉与体循环中半胱氨酸蛋白酶和其抑制剂胱抑素C 之间存在失衡,胱抑素C 为抑制组织蛋白酶对细胞外基质的降解被大量消耗所致。

2.3 预后 国内一项研究纳入100 例临床疑诊为冠心病的病人作为研究对象,并对其中确诊为冠心病的病人进行了为期6 个月的随访研究,发现胱抑素C 升高组再住院率和死亡率均明显高于胱抑素C 正常组,提示血清胱抑素C 水平可能对冠心病的心源性预后具有预测价值[28]。随后一项选取94 例行经皮冠状动脉介入(PCI)受试者的研究,发现PCI 组术后胱抑素C较术前明显升高,提示胱抑素C 可能参与PCI 术后血管损伤修复的调控,而且在随后2 周、4 周的随访中,心血管事件组胱抑素C 水平高于非心血管事件组,表明冠心病病人PCI 术后胱抑素C 水平越高,预后越差[29]。另有一项包括10 项涉及已知或疑似冠心病病人的研究,通过比较循环胱抑素C 的最高和最低值,发现其全因死亡率的合并危险比(HR)=2.27,95%CI(1.86,2.78);心血管死亡率的HR=2.24,95% CI(1.69,2.97);总不良血管事件的HR=1.87,95%CI(1.57,2.24),而且这种相关性不受随访时间、地域或冠心病类型的影响,提示循环胱抑素C 升高与疑似或确诊冠心病病人的不良血管结局在全因死亡、心血管死亡和总不良血管事件方面独立相关[30]。尤其是行选择性PCI 的ST 段抬高的急性心肌梗死(STEMI)病人,随着胱抑素C 水平由低到高,其死亡率、再梗死、心力衰竭再住院和心绞痛或靶血管重建术均逐渐上升,进一步提示循环胱抑素C 可能是心血管和全因死亡的独立预测因子[31]。

3 小结与展望

胱抑素C 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的主要成员,其生物学功能广泛,在人类冠状动脉的细胞外基质重建、脂质代谢、稳定粥样斑块、内皮细胞保护等方面发挥着重要作用,当动脉血管发生粥样硬化病变时,胱抑素C 可代偿性地升高来保护血管。因此,通过检测血清中胱抑素C 水平,一方面有助于冠心病的早期诊断,尤其是对冠状动脉病变的严重程度及预后有很好的预测价值;另一方面在半胱氨酸组织蛋白酶和胱抑素C 之间恢复生理平衡可成为一种新的治疗策略[32]。随着胱抑素C 与冠心病关系研究的进一步深入,有望为冠心病的发生发展机制、诊断、治疗以及预后评价提供新的思路和新的前景。然而,胱抑素C 与冠心病的关系相当复杂,两者之间的确切关系仍有待进一步研究。