脑淀粉样血管病临床及影像学研究进展

姚迎叶，韦紫君，张云云

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是以Aβ淀粉样物质在皮质和软脑膜血管壁的渐进性沉积为特征的一种脑小血管病，发病率随年龄增高。基于尸检数据，在1 113例平均死亡年龄88.5岁的老年人中，78.9%存在CAA病理改变[1]。目前诊断CAA主要依据2010年改良波士顿诊断标准，即以尸检病理为金标准，以临床资料和多种出血相关的影像学特征为次选标准[2]。近年来，通过转基因小鼠模型、先进的神经成像技术和临床观察，人类对CAA的理解不断加深。本研究就CAA的临床和影像学表现进行综述，旨在为CAA的临床识别和用药风险评估提供参考。

1 临床表现

CAA被认为是老年人脑出血的重要原因。近年来，除了对CAA相关脑出血有了更深入的认识，其他关于CAA临床表现的研究也大量涌现。

1.1 脑出血 CAA最常见的临床表现是脑出血，通常为反复的、多发性的脑叶出血。针对脑出血的研究发现，大约4/5的原发性脑出血归因于小血管疾病，如动脉硬化或CAA[3]。有研究发现，CAA相关脑出血病人的年龄明显大于高血压相关脑出血病人[4]。一项源于我国71家医院的研究数据显示，974例经手术治疗的自发性脑出血病人，其中367例(37.7%)患有不同程度的CAA[5]。有研究系统分析了CAA与脑出血的关系，发现CAA与脑叶出血有显著相关性，但与其他部位的脑出血无关[6]。在影像表现上，伴CAA的脑叶出血病人相对无CAA者多见“指状突起”(血肿引起的延伸，也称作“分叶状/多结节状外观”)[7-8]。在临床表现上，CAA相关脑出血与其他原因引起的脑出血类似，如头痛、癫痫、意识障碍、运动感觉障碍等急性发作的神经症状。

1.2 认知障碍 CAA对于认知障碍的作用独立于脑出血。有研究显示，166例脑出血病人中，脑出血前认知障碍的患病率为24.7%，与“很可能的CAA”诊断(依据改良波士顿诊断标准)相关[9]。有研究指出，经病理诊断的CAA病人中，60%存在认知障碍[10]。两个大型单中心队列研究显示，即使在没有新的脑出血的情况下，CAA伴脑出血幸存者患痴呆症的风险较非CAA伴脑出血者高[11]。CAA认知障碍的临床表现不同于阿尔茨海默病，与血管性痴呆更相似。CAA病人的大脑神经网络连通性易受到损伤，表现为某些依赖大脑广泛区域之间快速交流的神经功能减退，例如：信息处理速度、执行功能和步态[12-13]。Reijmer等[14]用匹兹堡复合物B标记的正电子发射型计算机断层显像(PiB-positron emission computed tomography，PiB-PET)定量检测淀粉样物质，用脑网络功能图评价脑网络连通性，发现CAA组脑网络的整体效率降低，枕叶、顶叶和颞叶后部的神经网络紊乱最明显，具体表现在信息处理速度降低、执行功能和步态障碍，而不是记忆减退。大脑连通性降低与淀粉样物质总数相关。有研究发现，CAA相关脑出血病人言语智力(阅读、书写和日常会话能力)和执行功能受损相对非CAA相关脑出血病人明显[15]。

1.3 短暂局灶性神经功能缺损(transient focal neurological episodes，TFNE) 与CAA相关的短暂局灶性神经功能缺损发病率尚不明确，有研究认为，短暂局灶性神经功能缺损与皮层表面含铁血黄素沉积(cortical superficial siderosis，CSS)、急性皮层凸面蛛网膜下腔出血(convexity sub-arachnoid hemorrhage，CSAH)有关。有研究回顾性分析62例年龄为(66.2±14.1)岁的非动脉瘤和非创伤性急性皮层凸面蛛网膜下腔出血病人，31例(50%)为“很可能的CAA病人”，其中26例(83.9%)的首发症状是短暂局灶性神经功能缺损[16]。Calviere等[17]对23例有急性皮层凸面蛛网膜下腔出血表现的“很可能的CAA病人”进行回顾性分析，发现18例(78.3%)病人有短暂局灶性神经功能缺损表现。李伟等[18]观察16例以皮层表面含铁血黄素沉积为特征的CAA病人，发现短暂局灶性神经功能缺损为最常见的临床表现。短暂局灶性神经功能缺损可出现的症状很多，可以分为“阴性症状”和“阳性症状”两类。“阴性症状”为“短暂性脑缺血”样发作，表现为短暂的、突发的肢体无力或言语障碍或视力丧失。“阳性症状”为视觉刺激现象或肢体抽动。有研究对25例有短暂局灶性神经功能缺损表现的CAA病人进行观察，发现阳性和阴性症状同样常见，分别为52%和48%[19]。有研究进行了CAA相关急性皮层凸面蛛网膜下腔出血与可疑短暂性脑缺血发作的临床鉴别，发现前者更易出现扩散症状(发病时，症状蔓延到身体其他部位，通常持续几分钟)、感觉障碍(感觉的任何变化，包括阳性或阴性症状)和反复刻板性发作(4周内重复有性质相同的发作)[20]。

2 影像学表现

2010年改良波士顿诊断标准常用于CAA的诊断，其中描述了CAA的特征性影像学表现，如局限于脑叶、皮质或皮质-皮质下的多发/单发性出血(包括小脑)和弥漫性脑表面铁质沉着[21]。近年来，一些新发现的CAA影像学特征补充了改良波士顿诊断标准的内容，便于临床应用。

2.1 脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs) 脑微出血在核磁共振梯度回波T2＊加权像(gradient recalled echo T2＊-weighted imaging，GRE-T2＊WI)上表现为均匀信号丢失，直径小于10 mm的圆形或卵形病变[22]。核磁共振敏感性加权成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)联合PiB-PET发现脑微出血的严重程度与淀粉样蛋白沉积的量密切相关[23]。脑微出血作为CAA的放射学标志物，主要缺点是检测技术对脑微出血的数量及位置判断有影响。目前，SWI和高场强磁共振(MRI)对于CAA伴脑微出血的观察具有相对优势。在9例CAA病人中，Cheng等[24]用GRE-T2＊WI鉴定出1 146个脑微出血，而用MRI的SWI序列可鉴别出1 432个脑微出血。有研究对5例波士顿标准“很可能的CAA”病人进行7 T和1.5 T MRI检查，发现高场强7 T MRI可鉴别出位于脑叶的170个脑微出血中有169个位于皮质区，而常规1.5 T MRI仅观察到脑叶中的76个脑微出血，且65.8%(50/76)脑微出血不能准确定位皮质或皮质旁[25]。有研究对CAA与脑微出血之间的关联性提出质疑。Kövari等[26]对118例平均死亡年龄81岁的病人大脑进行解剖，发现脑微出血在顶叶和额叶多见，CAA病变在枕部最常见，而且CAA的存在或严重程度与脑内任何区域的微量出血之间无明显位置相关性。Martinezramirez等[27]评估了严格的脑叶脑微出血对CAA诊断的准确性，在医院和普通人群中，“可能的CAA”(≥2个严格的脑叶微出血)的阳性预测值分别为87.5%和25.0%，因此，脑微出血在一般人群中的诊断价值受到质疑。

2.2 皮层表面含铁血黄素沉积、急性皮层凸面蛛网膜下腔出血 皮层表面含铁血黄素沉积表现为蛛网膜下腔、软脑膜和大脑半球浅层中血液分解残余物的线性沉积。皮层表面含铁血黄素沉积是CAA常见和特异的影像学表现。Linn等[2]研究结果显示，病理确诊的38例CAA病人中有23例(60%)观察到皮层表面含铁血黄素沉积，而非CAA相关脑出血病人中没有发现皮层表面含铁血黄素沉积。皮层表面含铁血黄素沉积通常是先前的急性皮层凸面蛛网膜下腔出血或脑凸表面慢性出血所致。皮层凸面蛛网膜下腔出血病人皮层表面含铁血黄素沉积的发生率高于非皮层凸面蛛网膜下腔出血病人[28]，皮层凸面蛛网膜下腔出血、皮层表面含铁血黄素沉积均与短暂局灶性神经功能缺损有关[29]。同样是出血性改变，CAA病人的皮层表面含铁血黄素沉积、皮层凸面蛛网膜下腔出血可能对脑出血有预测价值。Wilson等[30]对20例可能CAA病人随访19个月，结果提示怀疑CAA并伴有急性皮层凸面蛛网膜下腔出血病人有可能成为未来脑出血的高危人群。Beitzke等[31]对38例MRI检查具有CAA影像学特征的病人进行平均2年的随访，发现15例(39%)发生了复发性皮层凸面蛛网膜下腔出血，14例(37%)出现了脑出血，在22个新的脑出血病灶中，17个发生在先前皮层凸面蛛网膜下腔出血或皮层表面含铁血黄素沉积的部位。

2.3 白质高信号(white matter hyperintensities，WMH) 白质高信号是一种普遍存在的衰老现象，但对比健康衰老者，诊断为CAA的个体白质高信号体积更大。苏娅等[32]回顾分析28例很可能的CAA病人的白质损害，相对非CAA组，其脑网络连接下降，白质高信号体积增加。Chen等[33]对26例(年龄≥55岁)很可能或可能的CAA病人随访1～2年，发现白质高信号每年增长的中位数是0.5 mL，并且白质高信号的进展与年龄或高血压无关，与认知障碍病程有关，认知障碍组白质高信号每年增长中位数为5.0 mL，认知未受损组为每年0.3 mL。而对255例血压正常老年人(年龄≥55岁)的研究显示白质高信号每年增长的中位数仅0.05 mL[34]。目前CAA病人中白质高信号的具体机制尚不明确。

2.4 扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular spaces，EPVS) EPVS又称Virchow-Robin空间，是围绕实质小血管的潜在空间，是一个在MRI上可见的非出血性标记物。EPVS与CAA联系具体表现在脑白质EPVS与皮层表面含铁血黄素沉积、脑微出血的相关性研究。Charidimou等[35]依据波士顿标准，对很可能或可能的CAA病人进行回顾性多中心队列研究，发现61.2%的病例出现了较高程度的半卵圆中心EPVS，经多变量Logistic回归分析，发现皮层表面含铁血黄素沉积的存在是较高程度的半卵圆中心EPVS的独立预测因子，基底节EPVS和皮层表面含铁血黄素沉积之间则没有关联。Martinezramirez等[36]对89位基底节或白质EPVS的对象进行独立危险因素的调查，发现增加的脑叶微出血计数是白质EPVS的独立预测因子；高血压是基底节区EPVS的独立预测因子。与其他新兴标志物一样，EPVS需要分析出现时间、位置与临床表现的相关性，以评估其作为CAA相关影像学表现的价值。

3 临床用药风险评估

3.1 他汀类药物 他汀类药物经常被用于改善血管功能障碍，但在怀疑有CAA诊断的脑出血病人中，不建议使用他汀类药物。有研究发现，载脂蛋白ApoEε4/ε4或ApoEε2/ε4基因型者应用他汀类药物与脑叶出血有关[37]，而载脂蛋白ApoE等位基因是目前确定的散发型CAA的基因危险因素。Reuter等[38]观察他汀类药物治疗小鼠CAA，并未观察到出血并发症的风险升高，但是小鼠脑微出血数量减少不明显，不足以为阿托伐他汀长期治疗APP23转基因CAA小鼠提供有益证据。

3.2 抗栓药物 CAA病人使用抗栓药物对脑出血的风险和对其他疾病的收益需要进行综合评估，谨慎决定是否选用该药物。抗血栓治疗的适应证，如心房颤动或血管闭塞性疾病，随着年龄的增长而增加，就像CAA一样。目前，美国心脏协会发表的一项声明建议，即使存在脑叶微出血，心房颤动病人的常规指南推荐治疗应保持不变，在抗凝时优先使用口服非维生素K拮抗剂[39]。在一项Meta分析中，溶栓相关出血病理解剖分析显示70%的病例存在CAA[40]。有研究观察重组组织型纤溶酶原激活剂对CAA转基因(APP23基因型)小鼠模型和野生型小鼠实验性缺血性脑卒中的影响，发现两组小鼠在死亡率和功能缺损方面差异均无统计学意义(P>0.05)，与野生型小鼠相比，APP23基因型在脑梗死区出现脑出血概率较高[41]。

4 小 结

根据改良波士顿诊断标准，目前CAA的诊断主要以血管淀粉样沉积、脑叶出血、皮层表面含铁血黄素沉积为主要依据，随着对CAA症状特点和影像学表现的研究不断深入，未来早期诊断有望成为现实。药物干预CAA的收益与风险评估，需要建立在正确、高效的临床诊断上。希望未来能更早、更合理地预防和治疗这一疾病。