慢性威胁肢体性缺血中医药介入治疗研究进展

李志娟，庄百溪，马鲁波

慢性威胁肢体性缺血(chronic limb-threatening ischemia，CLTI)是指有缺血性静息痛(>2周)，伴或不伴有组织缺失(溃疡或坏疽)或感染，其踝动脉压<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或趾动脉压<30 mmHg[1]，属于中医学“脱疽”营养障碍期或坏死期。CLTI危害性大，1年死亡率约为25%，截肢率约为30%，5年死亡率超过50%[1]。发病机制尚不完全清楚，主要与血流动力学改变、炎症和氧化应激等有关[2]，并受糖尿病、吸烟、年龄、高脂血症等影响[3]。中医药治疗脱疽历史悠久、内容丰富，能多靶点、多层次改善病人症状，促进病人术后恢复，提高生活质量。CLTI的中医药介入治疗是目前研究的热点，现综述如下。

1 一般治疗

CLTI主要的病理基础是动脉粥样硬化，一般的预防策略对改善肢体事件、延缓病情进展具有重要意义。戒烟与定期锻炼是提高跛行距离最显著的方法[1]。糖尿病病人严格控制糖化血红蛋白<7%，首选二甲双胍治疗[4]。高血压病人建议目标血压<140/90 mmHg，首选钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗[1]。他汀类药物可以改善CLTI病人的心血管预后，限制肢体不良事件的发生，推荐所有病人使用他汀类药物[1]，建议低密度脂蛋白<1.8 mmol/L或较基线水平下降≥50%[5]。支架植入术后建议双抗治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)至少1个月，只有符合抗凝指证时才给予长期抗凝治疗[1]。此外，西洛他唑、前列环素类、盐酸沙格雷酯等具有抗血小板和舒张血管特性的药物，对改善血管内皮功能和肢体缺血症状也具有一定意义，严重疼痛病人需给予适当止痛治疗，溃疡或坏疽合并感染者应有针对性抗感染治疗[6]。

2 介入治疗

CLTI病人必须进行血运重建治疗。介入治疗借助外来器械，可快速恢复血流，改善肢体缺血症状，与开放手术相比疗效相当[7]，并具有微创、并发症少、可反复操作等优势，是目前大多数医疗中心治疗的首选。

2.1 经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)和(或)支架植入 PTA是发展最快、应用最广泛的介入技术之一，目前治疗水平已经达到足趾小血管。CLTI病变弥漫且钙化严重，多累及膝下小血管，单纯PTA血管开通成功率为73%～89%[8-9]。支架植入通过挤压斑块和有效的管壁支撑力，技术开通率可提高到95%以上[10-11]，但膝下病变1年初始通畅率仅有50%[12]。

2.2 药涂球囊(drug-coated balloon，DCB)和药物洗脱支架(drug-eluting balloon stents，DES) 载药器械依赖于抗增殖药物涂层的长时间作用来抑制血管内膜增生，IN.PACT DEEP试验[13-14]中DCB组和PTA组12个月、60个月免于临床驱动的靶血管重建率分别为90.8%、70.9%和86.9%、76.0%，大截肢率分别为8.8%、15.4%和3.6%、10.6%，5年全因死亡率分别为39.4%和44.9%。PADI试验[15-16]证明与PTA和(或)金属裸支架相比，DES治疗CLTI膝下病变6个月的通畅率更高，6个月、12个月截肢率更低，1年、3年和4年的维持通畅率(狭窄≤50%)更高，5年大截肢率较低(P=0.091)，无截肢和无事件生存率较高(P=0.043，P=0.041)。

2.3 斑块定向切除(directional atherectomy，DA) 减容技术通过去除斑块负荷，暴露新鲜内膜，更有利于药物吸收渗透，DEFINITIVE AR study试验[17]发现DA联合DCB膝下病变技术开通率明显高于单纯DCB组(89.6%与64.2%，P=0.004)，12个月血管造影一期通畅率分别为82.4%和71.8%(P=0.41)，这可能与样本量太少有关。但DA后残余管腔狭窄≤30%的病人在12个月通畅率方面有潜在优势，DA后残余狭窄≤30%的病变，12个月血管造影通畅率为88.2%，超声通畅率为84.2%。

2.4 生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS) BVS在植入初期避免血管急性回缩，随着血管功能的自我修复，支架在体内逐渐被降解吸收，不留异物[18]。DISAPEAR注册试验[19]中BVS血管开通率达100%，6个月、12个月一期通畅率分别为95%和86%，免于临床驱动的靶血管重建率分别为98%和93%，免于大截肢率为98%，免截肢生存率分别为93%和85%，12个月伤口愈合率为79%。BVS虽临床有效，但似乎需要更多的技术和研究数据支持。

3 中医治疗

中医学认为脱疽多因外感寒邪、房事不节、过食膏粱厚味、情志不遂或外伤，致湿热瘀毒阻滞经脉，肢节失养而坏疽脱落。

3.1 内治法

3.1.1 单味药 现代研究表明中药含有多种有效化学成分，具有广泛的药理活性。川芎生物碱川芎嗪能抑制血小板聚集，抗血栓形成，降低血液黏度，改善血液流变性[20]。丹参中的酚酸、丹参酮类成分可抑制氧化应激、炎症，改善内皮功能，抗动脉粥样硬化，抑制血小板活化，改善微循环[21]。水蛭的活性成分水蛭素有抗凝、抗血栓、抗炎、降脂、保护血管内皮功能和抑制血管平滑肌增生、抗动脉粥样硬化、舒张血管等作用，能有效改善下肢血供，促进创面愈合[22]。黄芪中的黄芪多糖等能提高抗氧化、抗炎症损伤和细胞凋亡能力，降低红细胞比容和血液黏度，促进血管新生、组织重塑，扩充血容量，增强免疫功能[23]。

3.1.2 中药复方 侯玉芬认为湿热瘀阻是CLTI的主要病机特点，治未病是保肢的前提，并将之分为4型：血瘀型以活血破瘀、通络止痛为主，方选丹参通脉汤或脉荣汤；湿热下注型以清热利湿、凉血化瘀为主，方选八妙通脉汤或四妙勇安汤加减；热毒炽盛型以清热解毒、养阴活血为主，方选四妙勇安汤加蒲公英、板蓝根、知母等；气血亏虚型以健脾益肾、活血通络为主，方选补阳还五汤加味[24]。刘文导等[25]纳入43例CLTI病人并随机分为两组，观察组用黄芪30 g、赤芍20 g、丹参15 g、当归15 g、水蛭9 g、地龙10 g、三七粉3 g(冲服)、炙甘草6 g内服，在跛行距离、静息痛、踝肱指数(ankle brachial index，ABI)改善、管腔通畅等方面明显优于单纯西医治疗。况迎接等[26]纳入45例病人以相同益气活血中药内服联合介入治疗，6个月总有效率为95.6%，高于对照组的71.1%，间歇性跛行、静息痛缓解有效，截肢(趾)发生率更低。

3.2 外治法

3.2.1 中药外敷 将特定中药制成糊状贴敷于创面，有清热解毒、祛腐生新、消肿止痛等功用。何泽等[27]以扶正解毒、通络生肌膏外用(生黄芪50 g，大黄20 g，黄连20 g，黄芩20 g，黄柏20 g，当归20 g，白芷20 g，没药10 g，冰片10 g)配合蚕食清创和西医治疗糖尿病足溃疡病人总有效率为83.3%，结合内服汤药疗效更佳，临床总有效率达90.0%。杨洪杰等[28]在彻底清创基础上以清热解毒中药湿敷(黄连300 g，黄芩200 g，黄柏200 g，红花100 g，栀子200 g，大黄300 g，冰片30 g，地榆200 g)感染创面愈合时间明显短于西药组，可能机制与抑制Toll样受体4表达、降低肿瘤坏死因子-α、白介素-1β及白介素-6水平，以及减轻炎症反应有关。刘艳玲等[29]纳入19例尿毒症合并缺血性足坏疽病人，创面外敷湿润烧伤膏治疗，所有病人创面均完全愈合，愈合时间为(29.25±7.32)d，机制可能为增加血管内皮生长因子从而促进创面愈合。

3.2.2 针灸 针灸操作简单，安全有效，具有通经活络、扶正祛邪等作用，配合艾灸的温热刺激可增强温经散寒、活血化瘀的功效。李晓伟等[30]取穴足三里、阴陵泉、解溪、三阴交、申脉、太溪、昆仑、太冲、侠溪、八风，发现针灸疗法可通过调控血清胰岛素样生长因子-1、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平，促进创面愈合。王曾敏等[31]用针灸治疗糖尿病足病人，总有效率为90%。杨静逸[32]取关元、阳陵泉、阴陵泉、悬钟、太溪或气海、足三里、丰隆、三阴交为主穴，坏疽周围正常皮肤1～2个穴位为配穴，温针灸治疗总有效率为88.9%，机制为通过调控胰岛素样生长因子-1、基质金属蛋白酶-9水平，从而保护神经、促进创面愈合。

4 结 语

在欧洲或北美每年每100万人中有500～1 000例新CLTI病人[3]，每年花费超过40亿美元[33]，我国是吸烟和糖尿病人群大国，发病率更高，但防治意识较低，许多病人初次就诊时已经发展成为严重CLTI，预后不良。本病保守治疗效果差，血运重建是保肢的唯一方法，首选介入治疗。CLTI病理机制复杂，术后再狭窄、创面愈合缓慢、截肢率高是临床不可规避的难题。中医药可以调节糖脂代谢，改善血液高凝状态，抑制炎症反应，修复损伤动脉内膜状态，抑制内皮细胞、平滑肌细胞增殖和迁移，增加侧支循环，改善微循环，对治疗CLTI具有重要的作用。中医药介入治疗是防治CLTI的重要方向。