白癜风靶向治疗的研究进展

王紫薇 栾 超 胡 煜 鞠 梅

中国医学科学院 北京协和医学院皮肤病医院，南京，210042

白癜风是临床常见的获得性自身免疫性脱色素疾病，主要表现为白斑与白发。除疾病本身造成的损容性影响外，治疗周期长、复发率高也严重影响了患者的生活质量。迄今为止，白癜风的病因仍不明确，主要涉及自身免疫、氧化应激、黑素细胞自毁和遗传倾向等方面。局部或系统性使用免疫抑制剂等传统治疗手段因缺乏特异性而难以实现完全治愈，且在长期治疗过程中难免会出现各种不良反应。随着白癜风基础研究的进展，针对发病机制进行靶向干预为白癜风的治疗开辟了新思路。本文综述了近五年针对白癜风特定免疫通路和分子的靶向药物的研究进展。

1 JAK-STAT通路

Janus激酶(janus kinase, JAK)-信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)通路调控多种促炎因子的下游信号传导，在先天免疫、获得性免疫和造血过程中起着核心作用[1]。干扰素(IFN)-γ通过激活角质形成细胞内JAK-STAT通路而上调趋化因子CXCL(C-X-C motif ligand)，介导CD8+细胞毒性T淋巴细胞的募集[2]。在白癜风发病过程中，CD8+T细胞是造成黑素细胞破坏的最终效应细胞之一[3]，因此，特异性地阻断JAK-STAT通路有可能通过减少CD8+T细胞的募集，从而减轻黑素细胞的破坏，促进复色。

1.1 JAK抑制剂 JAK抑制剂(janus kinase inhibitors)通过选择性抑制JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)而阻断JAK-STAT通路。实时定量聚合酶链反应(PCR)检测发现JAK1和JAK3在白癜风患者皮肤中表达水平增高，其表达量从非皮损、皮损周围到皮损呈递增模式，并且均高于健康对照组；但JAK2与对照组相比无明显差异[4]，揭示了JAK1和JAK3在白癜风发病过程中的重要地位。

托法替尼(JAK1/3抑制剂)与鲁索替尼(JAK1/2抑制剂)最早经美国食品药品管理局批准，分别用于治疗类风湿关节炎及银屑病关节炎、骨髓纤维化及真性红细胞增多症。近年来，JAK抑制剂在皮肤科领域的应用越来越广。Rosmarin等[5]在2020年发表了鲁索替尼乳膏治疗白癜风的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验(NCT03099304)，157例白癜风患者随机分为鲁索利替尼乳膏组(1.5%每日两次，1.5%每日1次，0.5%每日1次，0.15%每日1次)或对照剂(对照组)每日2次，24周时评价面部白癜风面积评分指数(facial vitiligo area scoring index，F-VASI)改善≥50%(即F-VASI50)的有效患者数，同时0.5%每日1次、1.5%每日1次或1.5%每日2次组的患者保持初始剂量至52周，结果显示：治疗24周时，每日外用1.5%鲁索替尼 QD(P<0.001)或BID(P=0.001)的两组患者达到F-VASI50的比例明显高于其他组别，提示疗效具有浓度依赖性；在整个52周的试验过程中，鲁索替尼治疗组与安慰剂组比较，有显著持续性复色。

多项试验提示JAK抑制剂与光疗联合应用可使白癜风患者取得更高的复色率[6-8]。一项多中心回顾性研究[7]评估了67例白癜风患者，其中口服托法替尼并接受窄谱中波紫外线(narrowband ultraviolet B，NB-UVB)联合治疗的患者平均取得了92%的复色率，而单用NB-UVB组的平均复色率仅为77%。研究表明，在自身免疫反应得到抑制后，低剂量的光疗为黑素细胞再生提供了必要的刺激[8]，故JAK抑制剂联合光疗能够提高皮损的复色。但是，JAK抑制剂治疗后复色的持久性还有待进一步观察。有报道显示部分患者停用JAK抑制剂后无法达到持续复色的效果[9，10]，对白癜风患者应进行长期随访。停药后的高复发率一直是白癜风治疗所面对的难题之一。

系统性应用JAK抑制剂的不良反应与其免疫抑制的作用机制直接相关[11]，但在局部外用鲁索替尼乳膏的临床试验中[5]，受试者对所有不同浓度鲁索替尼乳膏都耐受良好，最常见的不良反应是局部轻度或中度的瘙痒与痤疮，其发生率与安慰剂组比较无统计学差异。目前，选择性更强的第二代JAK抑制剂正在积极开发和临床试验中[1]，未来的研究应进一步探索JAK靶点和理想剂量，以期实现最好的疗效和最小的副作用。

1.2 STAT抑制剂 作为JAK底物，转录因子STATs经磷酸化后形成二聚体，迁移至细胞核并进一步影响基因表达，是I型/II型细胞因子受体下游的又一关键信号分子。Samaka等[12]对白癜风患者皮损标本进行分析，发现皮损处STAT3过度表达，且真皮中STAT3的表达与JAK1的表达呈正相关。

辛伐他汀在细胞实验中可抑制IFN-γ诱导的STAT活化[13]。在过继性移入黑素小体蛋白特异性CD8+T细胞(premelanosome protein-specific CD8+T cells, PMELs)所构建的白癜风小鼠模型中，腹腔注射辛伐他汀能够抑制病情活动并逆转色素脱失，且使小鼠皮肤中的PMELs显著减少[14]。

Vanderweil等[15]曾开展了一项口服辛伐他汀治疗白癜风的II期临床试验(NCT01517893)，结果表明治疗组病情恶化，VASI平均增加26%，而安慰剂组VASI平均变化0%；且试验过程中治疗组患者出现了自限性肌痛、腹泻、眩晕和肌酸磷酸激酶轻度升高，有一例患者因不能耐受不良反应而停止试验。为避免系统不良反应，目前已有局部外用他汀类治疗白癜风的临床试验[16，17]，还需要更多数据来评估STAT抑制剂治疗白癜风的有效性及安全性。

1.3 CXCL10-CXCR3抗体 JAK-STAT通路启动核转录并上调特定的趋化因子，将自身反应性T细胞募集至皮肤，从而造成活动期皮损进展。活动期白癜风患者皮损及血清样本中可检测出IFN-γ诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10水平上升[18，19]，它们都是T细胞趋化因子受体CXCR3的配体。动物试验研究发现CXCL10中和性抗体可以诱导小鼠白癜风皮损重新着色[20]；CXCR3耗竭性抗体治疗尾部色素脱失率>75%的白癜风小鼠模型，治疗组明显好转，并且小鼠表皮中PMELs计数下降，表明CXCR3耗竭性抗体对自身反应性CD8+T细胞有清除作用，其临床疗效可能比中和抗体更为持久[21]。该试验虽然还在早期研究阶段，但趋化因子-趋化因子受体作为治疗靶点的可行性得到了验证。

2 CD122(IL-15R)抗体

白癜风复发率较高，部分患者需要终生维持治疗。有学者研究发现：白癜风患者皮肤中有一种特殊的具有细胞毒性和IFN-γ分泌功能的记忆T细胞，称为驻留记忆T细胞(resident memory T cell，TRM)[22，23]。这些细胞在活动性炎症消退后仍然留存于皮肤中，是造成皮损持久性与易复发的重要原因，但不同器官(皮肤、肺、消化道)的TRM表型各不相同[24]，为靶向性清除白癜风致病细胞提供了机会，如用CD122抗体阻断IL-15信号可以抑制并清除黑素细胞特异性TRM。Richmond等[25]对过继性移入PMELs的白癜风模型小鼠腹腔注射抗CD122封闭性抗体，结果小鼠皮肤、脾脏和淋巴结中的自身反应性TRM被耗竭，而内源性记忆T细胞不受影响。更重要的是，为期2周的CD122靶向抗体治疗在小鼠身上产生了长达10周的持久复色效应，这或许为预防复发带来希望。

3 DAMP-PRP拮抗剂

损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMP)是一类由损伤或濒临死亡的细胞释放的内源性分子，通过与模式识别受体(pattern recognition receptors, PRP)相互作用激活先天免疫系统，建立炎症级联反应[26]。打破这种DAMP释放与炎症损伤之间的恶性循环不仅可以减轻白癜风黑素细胞损伤，对于治疗多种慢性炎性疾病也有重要意义。

诱导性热休克蛋白70(inducible heat shock proteins 70, HSP70i)是典型的DAMP之一，在白癜风发病过程中通过激活树突状细胞而上调多种促炎因子，在先天免疫与细胞免疫间起桥梁作用[27]。研究者在白癜风小鼠模型[28]与辛克莱猪[29]中导入HSP70iQ435A质粒以干扰内源性HSP70i信号，成功逆转了色素脱失，甚至在停止治疗后的6个月内仍能观察到辛克莱猪的皮损继续复色，提示利用突变体HSP70i拮抗白癜风启动的关键信号可重新建立起皮肤黑素细胞的自然免疫耐受。

NLRP3(NLR family pyrin domain-containing 3)是NOD样受体家族最复杂和最具特征性的成员，也是一种经典的PRP。白癜风氧化应激损伤可诱使角质形成细胞中NLRP3小体活化，介导细胞因子分泌与CD8+T细胞迁移[30]。Zhuang等[31]利用小分子药物曲尼司特抑制NLRP3炎症小体组装从而阻断IL-1β等一系列下游促炎信号，在H2O2氧化应激模型中，成功地逆转了黑素细胞的凋亡并促进了黑素合成与黑素小体转位。这些效应表明NLPR3抑制剂是白癜风潜在的治疗靶点。

4 WNT通路与Nrf2/ARE信号激活剂

Wnt/β-连环蛋白(catenin)信号是胚胎发育和成人组织内环境稳态的重要调节通路，与多种疾病密切相关。白癜风患者中黑素细胞的氧化应激反应使Wnt/β-catenin信号受损，而重新激活该通路则能在体内和体外促进黑素母细胞的分化与增殖[32-34]。Regazzetti等[33]使用了一种体外白癜风皮肤培养模型来证明WNT激活剂可促进黑素母细胞分化，但是由于体外培养的时间限制，研究者未能获得完全分化的黑素细胞。此外，Fang等[35]利用分子氢激活核因子红系相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)通路，成功逆转了白癜风氧化应激模型中黑素细胞的凋亡和功能障碍，并验证Wnt/β-catenin信号可能是激活Nrf2/ARE的重要上游调节因子。此项研究进一步支持了激活WNT通路与Nrf2/ARE信号可能是治疗白癜风的有效靶点之一。但是，Wnt/β-catenin信号在发育、再生和肿瘤发生中具有重要作用，靶向激活该通路需要慎重考虑安全性。

5 其他

研究发现许多细胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17等在白癜风疾病进展过程中都有所升高，但是简单抑制某个炎性因子可能无法达到治疗目的。临床上使用TNF-α抑制剂或IL-17抑制剂治疗白癜风均未取得满意疗效[36，37]；甚至有个案报道应用TNF-α抑制剂治疗其他慢性炎症性疾病时出现了白癜风[38，39]。TNF-α抑制剂治疗出现白斑可能与健康皮肤中CD8+T细胞与调节性T细胞比例失衡所引起的黑素细胞破坏有关。因此，在众多发病途径中确定具有强相关性的治疗靶点是实现精准治疗的关键步骤。

6 结语

白癜风靶向药物治疗还处于早期的研发阶段，需要大量、长期的前瞻性临床研究提供更多的循证医学证据来评价其疗效与安全性；同时是否需要联用其他药物来提高疗效、减少复发，也是白癜风精准治疗的研究方向。