中医药治疗髋部术后谵妄的研究进展

王一飞，郑志永，谢琦琦

（1.山东中医药大学中医学院，针灸学院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院关节骨科，山东 济南 250014）

术后谵妄是一种术后并发症，可发生于任何年龄，高龄患者风险更高［1］。在有关术后谵妄发生率的Meta分析中，亚洲地区高龄患者的发生率约17%，急症手术发生率约21%，但受限于活动抑制型术后谵妄的存在，其实际发生率可能更高［2］。欧洲麻醉学会发布的《循证医学和专家共识为依据的术后谵妄指南》（ESA指南）认为谵妄是以意识水平降低及注意力障碍为主要表现的一种急性波动性精神状态改变，多发生在术后1～5 d［3］。髋部术后谵妄的发生增加了内固定松动、假体脱位、再骨折及感染的风险，严重影响了患者的康复，增加了医疗成本及病死率［4］。术后谵妄的治疗西医主张非药物干预及疼痛干预，并结合右美托咪啶等镇静剂进行预防［5］；中医治疗效果与西医相近且不良反应、经济负担小，值得临床推广。笔者查阅近年来中医治疗术后谵妄的相关文献，总结如下。

1 发病机制及相关中药药理学研究

1.1 外周炎症影响及相关中药学研究 髋部手术创伤较大，且患者多因股骨头坏死及髋部骨折就诊，术前即有损伤或炎症存在，创伤、炎症及手术会产生一系列炎性反应，导致炎性因子释放。白介素IL-1β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6均被认为与术后谵妄的发生相关；这些外周炎性因子可通过多种途径包括迷走神经传入、内皮激活及破坏血-脑脊液屏障进入脑内，刺激小胶质细胞及星形胶质细胞，导致神经炎症，并进一步损伤神经元，影响认知与记忆，引起谵妄［6］。Terrando等［7］通过对手术诱导的认知衰退小鼠模型进行TNF-α的外周阻断，发现其能限制IL-1β的释放，预防小鼠的神经炎症和认知功能下降，表明TNF-α在术后谵妄治疗中具有独特价值。王饶琼等［8-9］研究发现，中药复方对大鼠模型TNF-α的释放有抑制作用，可减少海马体损伤，保护神经元细胞形态，有效防止术后谵妄的发生；而另一项研究发现芍药苷配伍小檗碱可通过抑制TNF-α信号通路而减轻炎症反应［10］。刘姚等［11］通过对颅脑损伤模型大鼠的实验研究发现，与模型组比较，石菖蒲各剂量组血清中TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。在术后谵妄中，S-100β蛋白主要影响神经胶质细胞的生长、增殖与分化，当中枢神经损伤时，S-100β蛋白可进入血液，其变化水平与脑损伤的程度呈正相关［12］。

1.2 神经递质及相关中药学研究 胆碱能缺失被认为是术后谵妄发生的主要机制。乙酰胆碱是中枢神经系统和周围神经系统的重要神经递质，合成各种酶、前体和受体，其水平的维持对学习与认知有重要作用［13］。乙酰胆碱主要通过调节感觉和认知输入信号的信噪比对注意力产生影响，其对认知、唤醒、学习及记忆的调节则是通过与大脑中烟碱受体结合来实现［14］，与乙酰胆碱有关的脑功能失常可引发活动抑制或过度活动的核心谵妄症状［15］。有研究表明，乙酰胆碱与髋膝置换患者术后谵妄的发生有关［16］。除乙酰胆碱外，多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质也与术后谵妄的产生有关，其中多巴胺过多分泌可引发术后谵妄［17］，而5-羟色胺是脑内重要的兴奋性神经递质，在调节情绪和认知方面发挥重要作用，过多或过少均可能引发术后谵妄，相关文献也证明其与记忆力水平和情绪的关系［18］，去甲肾上腺素则与酒精戒断性谵妄关系更密切，具体机制尚不清楚［19］。王虎平等［20］对大鼠分组给药后进行水迷宫学习记忆测试，结果发现当归多糖组大鼠血清乙酰胆碱含量和碱性过氧化物酶活性升高，乙酰胆碱酯酶活性明显降低。有关研究亦表明，多种中药材具有对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，可提高乙酰胆碱活性，如益智仁、丹参、钩藤等药物的乙醚提取部分含有多种乙酰胆碱酯酶的活性成分，以及鼠尾草、丹参、当归、五味子等药物的活性成分也具有对乙酰胆碱酯酶的抑制作用［21］。而在中药术后谵妄的药对配伍中，人参与石菖蒲均可促进乙酰胆碱的合成，两者配伍效果更显著，且对学习记忆等功能有良性影响［22］。

2 中医证型及内治法

西医将术后谵妄分为活动亢进型、活动抑制型及混合型［7］。在中医中，术后谵妄的症状描述与癫狂相近，依据程度分为癫与狂，与之不同的是，中医在证型分类上更详细，治疗也有自己的策略。《素问·至真要大论》中便有“诸躁狂越，皆属于火”之言，认为火邪可致癫狂；《丹溪心法》中也有论述癫狂与痰邪的关系［23］。但术后谵妄患者因其多瘀、多虚的体质特点，与癫狂并不完全相同，且无统一的临床证型分类，故应结合临床实际情况，辨证论治。笔者参考近几年中药治疗术后谵妄的文献，归纳如下。

2.1 逐瘀通窍法 髋部手术患者围手术期活动量少，加之原有损伤或手术伤骨损筋所造成的离脉之血，往往体质偏瘀。创伤区或术区局部严重的青紫现象及唇甲色暗都昭示着内有瘀血的病理特点，中医普遍认为癫狂的病理因素为“气、痰、火、瘀”，《医林改错》中提及“癫狂一症，哭笑不休，詈骂歌唱，不避亲疏，许多恶态，乃气血凝滞，脑气与脏腑气不接，如同作梦一般”［24］。其认为气血瘀滞从而导致的脏腑气与脑气不相接为重要病机。《伤寒论》有言“太阳病不解，热结膀胱，其人如狂，血自下，下者愈。其外不解者，尚未可攻，当先解其外；外解已，但少腹急结者，乃可攻之，宜桃核承气汤”。由此可见，狂症与瘀血也有一定的关系。黄聪等［25］通过比较氟哌啶醇与桃核承气汤治疗前后谵妄分级量表评分（delirium rating scale，DRS），发现两者疗效无明显差异，但在不良反应方面，氟哌啶醇组便秘患者更多；张上上［26］研究指出，通窍活血汤与氟哌啶醇不仅疗效相当，且治疗时间短，不良反应较小，更值得临床推广。齐鹏坤等［27］联合通窍活血汤及桃核承气汤治疗术后谵妄，亦取得了良好效果；李黔云等［28］采用桃核承气汤联合甘麦大枣汤加减对老年术后谵妄患者进行治疗，发现其与奥氮平对术后谵妄疗效相当且不良反应小。以上均证实了以桃核承气汤为基本的逐瘀通窍法在术后谵妄因“瘀”致病方面的成效，但临床应用桃核承气汤需注意其适应证及禁忌证，外不解者，不能逐瘀攻下。此外，单独通过评分进行对比，缺乏实验室指标，且对谵妄消失时间的对比亦缺乏明确数据支持，临床可加入S-100β蛋白及相关炎性因子指标的监控，使结果更具有说服力。

2.2 化痰祛瘀法 与高龄患者相比，中青年饮酒患者更易形成痰热瘀结型术后谵妄，《伤寒论》言：“凡酒客者，不可与桂枝汤，得之则呕，以酒客不喜甘故也”。常年饮酒患者多为湿热体质，体内痰湿之气严重，得之手术损伤，机体气机升降失常，导致体内痰湿热邪瘀结。《素问》有言，“阴气盛于上则下虚，下虚则腹胀满；阳气盛于上，则下气重上，而邪气逆，逆则阳气乱，阳气乱则不知人也”。痰饮阻滞而致气机不畅为该型的主要发病机制。毕梦娜等［29］在癫狂梦醒汤原方基础上根据高龄髋部损伤患者的体质特点加入了补气及活血药物，对比癫狂梦醒汤加减与喹硫平对术后谵妄的疗效及不良反应，发现癫狂梦醒汤疗效与喹硫平相近且不良反应小，但亦缺乏可靠的实验室指标，鉴于去甲肾上腺素对酒精性术后谵妄的良好敏感度，临床可试用此指标监控。

2.3 滋阴疏肝法 髋部手术术中多大量失血伤津，而高龄患者不论是气血功能还是生血能力较青壮年均有不足，阴血亏虚，不能制约阳气，易导致虚阳浮越，《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证并治第十一》提到的“阴气衰者为癫，阳气衰者为狂”，从阴虚阳亢方面论述了谵妄的中医学病机，若术后家属疏于照料，可导致患者情绪低沉，郁怒伤肝，使肝失疏泄而致病。占紫龙等［30］临床观察发现，相较于单纯的氟哌啶醇及对症处理，加用加味参附汤合并黄连阿胶汤可使S-100β蛋白、TNF-α、IL-6等指标水平明显降低，并缩短治疗时间；王琪［31］依据谵妄评定量表-98修订版（DRS-R-98）评分对比一贯煎与氟哌啶醇对术后谵妄的疗效发现，在短期内对其严重程度改善方面，氟哌啶醇优于一贯煎，而在中长期症状控制及改善方面，一贯煎则优于氟哌啶醇，但氟哌啶醇的不良反应发生率更高、更严重，临床需警惕并及时处理；陈建良等［32］对服用加味逍遥散组与安慰剂组进行对照实验，并比较术后谵妄发生率及其严重程度评分，以及相关实验室指标（血红蛋白、C-反应蛋白），论述了疏肝解郁健脾补血能够降低术后谵妄的发生。然而此方法在药物治疗的同时，须注重临床调护及关怀，进行中医特色的情志疗法。

2.4 补脾养心法 髋部手术术后患者多存在便秘及食欲不振的情况［33］，此乃脾失健运的表现，且手术重大，彻夜不眠，多耗伤心血，气随血脱，且脾既失健运则气血生化无源，气血难以得到补充，心神失养，易导致术后谵妄的发生。《灵枢·本神》中曰“肝藏血，血舍魂……心藏脉，脉含神……肺藏气，气舍魄”。且《医学衷中参西录·医方》治癫狂方中言：“人之神明，原在心脑两处……心与脑，原彻上彻下，共为神明之府，一处神明伤，则两处神俱伤。脑中之神明伤，可累及脑气筋，且脑气筋伤可使神明颠倒狂乱。心有所伤，亦可使神明颠倒狂乱也。”可见，术后谵妄的发生与心脾两藏关系密切，尤以高龄患者为剧。气血既失而生化乏源，可加重术后谵妄的症状，并延长其恢复时间。孙哲等［34］采用活血养心汤与奥氮平治疗术后谵妄，发现中西药治疗术后谵妄疗效相近，但中药复方不良反应较小，比西药有更多优势。贾鹏辉［35］则通过活血养心汤加减方配合西医基础治疗与单纯应用西医治疗对比，发现活血养心汤加减能有效预防术后谵妄的发生且降低谵妄的严重程度。而陈志冲等［36］采取空白对照，发现养心汤加减可缓解及减少术后谵妄的发生时间并降低发病率。在预防方面，王明贺［37］研究发现，采用人参养荣汤加减联合氟哌啶醇治疗术后谵妄的效果优于单纯西药及对症支持治疗，其可降低发生术后谵妄的风险并降低C-反应蛋白水平，降低炎症反应。术后谵妄患者因术后气血不畅且多瘀，补养不宜太过，过则易致气机积滞而生痰生热，导致变生他证，不利于恢复。

3 中医外治法

3.1 针灸及电针 相较于其他方法，针灸具有一定程度的危险性，活动亢进型患者配合程度差，需严密监护。治疗时针灸常选用头部穴位及督脉穴位，亦有采用电针治疗者，脑为元神之府，督脉为诸阳之会，百会提神醒脑，临床也常将其作为精神类疾患的穴位，而其他配穴如手少阴心经及厥阴心包经的穴位也旨在清心安神。沈幼明［38］采用针灸方法（观察组），选穴为外关、内关、神门、太溪、三阴交（均为双侧取穴）、关元、百会、中极，皆采用泻法，与氟哌啶醇（对照组）比较，观察组DSR评分及临床总体印象量表严重度评分均优于对照组，且治疗时间更短。黄俊［39］则对老年髋关节置换术患者的神门、内关穴进行电针刺激，与单纯针刺刺激比较，发现电刺激可改善睡眠，降低术后谵妄发生率。陈烨［40］对术后谵妄大鼠模型进行不同类型的电针刺激后监测其L-1β、TNF-α、IL-6等炎性因子水平，发现不同波形的电针刺激均可降低术后谵妄的炎性因子指标、均可改善术后认知功能障碍，其中以疏密波最佳。李晓征等［41］将髋关节置换患者随机分组，治疗组术中选取MS1额中线、MS5顶中线行头针治疗，相较于空白对照组，其术后1～2 d的S-100β蛋白表达降低，且术后谵妄的发生率明显降低。

3.2 耳穴压豆、中医氧疗等 耳穴压豆操作简便、价格低廉，更有利于临床操作。虞惊涛等［42］对关节置换术患者随机分组后采用耳穴压豆方法，配穴神门、枕穴、皮质下、交感、肝、肾，与空白对照组26.9%的术后谵妄发生率相比，耳穴压豆的术后谵妄发生率仅为14.1%，但其预防作用大于治疗作用，其有效性及作用机制也需进一步研究。中医氧疗则是在针灸基础上通过雾化吸入丹参、川芎、石菖蒲、三七、天麻、薄荷、冰片等药物并配合呼吸训练进行治疗，与单纯氧疗相比，其更能控制术后谵妄的发生、发展［43］。

4 小结

术后谵妄临床病因及发病机制复杂且具体机制尚不明确，现较认可的是周围炎性因子与神经递质学说。在中医治疗方面，中医内治法部分缺乏相应的化验结果及实验室研究，尚有待于进一步的临床发掘。本文所述治法不能涵盖所有术后谵妄患者，具体公认的分类及治法也尚待进一步研究。总之，术后谵妄中医治法多种多样，但只要围绕“瘀、火、痰、气、阴、阳”进行治疗，辨证准确，皆能取得一定成效。