解读《冠状动脉慢性完全闭塞病变治疗的定义和临床试验设计原则：慢性完全闭塞病变学术研究联合会共识建议》

段宇辰 臧雁翔 李为民

2021年2月2日，由美国、加拿大、英国、德国、意大利、希腊、荷兰、日本等多国学者组成的慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变学术研究联合会（Academic Research Consortium，ARC）发表共识，提出了《冠状动脉CTO病变治疗的定义和临床试验设计原则：CTO-ARC共识建议》（以下简称《CTO-ARC共识建议》）［1］，旨在使CTO病变临床试验标准化，为越来越多的CTO病变介入治疗提供证据。在《CTO-ARC共识建议》中强化了对于CTO病变概念的陈述与临床试验相关准则，本文就该建议及目前相关研究进行解读。

1 CTO病变概念的强化

定义CTO病变是进行临床试验的前提，明确CTO病变的定义及特征才能够进行纳入标准和排除标准的制订，选择合适的患者。《CTO-ARC共识建议》指出，确定的CTO病变是指有典型表现［冠状动脉造影可见病变处心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级、无血栓、近端纤维帽未染色、有成熟的侧支循环］以及有明确证据表明闭塞时间≥3个月。因此CTO病变有两个关键特征，即“无前向血流通过闭塞病变处”和“推测或确定闭塞时间≥3个月”，并将其与功能性闭塞相区别。功能性闭塞即病变处存在严重狭窄，TIMI血流分级Ⅰ级，但还有管腔通畅，即便冠状动脉造影不能看见，也不能认为是CTO病变。在既往研究中，CTO病变患者的纳入标准中包括了TIMI血流分级Ⅰ级的患者，如EXPERT CTO研究［2］中，TIMI血流分级Ⅰ级患者占4.1%；而TWENTE研究［3］、EUROCTO研究［4］等仅纳入TIMI血流分级0级患者进行研究。这种纳入患者病变类型不同的临床试验会为后来的荟萃分析造成一定的干扰，且TIMI血流分级0级和Ⅰ级患者在操作难度上有一定的差异，是否会影响预后尚无明确的研究结论。《CTO-ARC共识建议》明确CTO病变的确定标准是必要的，能够为临床试验的纳入标准提供依据。

2 血管结构的明确

目前，不准确术语在介入领域广泛使用，虽然我们在一定程度上可以理解其所包含的意义，但是过多繁杂的概念或词汇会反复变化干扰，如“内膜下”和“假腔”、“壁内”和“真腔”等存在一定的相似性，但是不一定能够完全说明导丝在血管结构中的位置。《CTO-ARC共识建议》明确了血管结构的两个部位，即闭塞斑块和血管壁，应采用“斑块内（intraplaque）”和“斑块外（extraplaque）”这两个术语表示导丝所在的位置，采用上述两个术语更能明确导丝的行进轨迹，便于后续的术式研究和改良。这种概念的规定有助于对某些技术要点进行把握，如正向内膜下重回真腔技术中“内膜下行进长度”应该规范为“斑块内行进长度”，明确斑块内外的行进轨迹有助于研究者分析技术成功的要点。

3 临床试验的参数选择

3. 1 纳入标准

目前大型临床试验中，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）组多为成功开通CTO病变患者。《CTO-ARC共识建议》明确了CTO病变开通的定义，这也是为纳入标准进行预备，便于筛选出最为合理的患者，分析成功开通CTO病变的患者预后。目前临床研究中以技术成功作为先决条件，分析院内和院外预后情况。Tomasello等［5］、Park等［6］的研究中，对于CTO-PCI的技术成功采用了CTO靶病变残余狭窄＜30%，TIMI血流分级Ⅲ级作为标准。《CTO-ARC共识建议》中手术成功的标准为技术成功并且住院期间无主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE；包括死亡、心肌梗死、靶血管血运重建）发生。但在真实世界研究中，患者顺利返回病房即达到了手术结束，住院期间事件应该作为评价该手术有效性和安全性的指标，因此手术成功应该以技术成功作为终点，后续事件是技术效果。

3. 2 治疗有效性

在CTO病变治疗有效性方面，目前国内外对于临床试验的首要终点均不明确，多数研究均采用复合终点事件，同时不同研究中对于复合终点事件的判断标准不一致，多数以MACE或主要不良心脑血管事件作为标准，包括心血管死亡、全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建、再发心绞痛或卒中等，但是对其没有明确的概念，容易使临床试验的设计和最终数据的呈现偏向利于自身结果的复合事件选择。因此，今后的指南或共识应该明确首要终点事件，便于探究CTO病变患者药物优化治疗、PCI和冠状动脉旁路移植术的优劣。在设计CTO病变相关的临床试验时，将MACE作为复合终点是可行的，但不同临床试验对于MACE的定义又有一定的不同，需要进一步确定MACE的定义。我们建议可以参照PLATO研究［7］定义，将MACE定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和（或）卒中，而其他的组合可以作为次级终点事件进行复合事件自定义，形成统一的结局定义有助于后续荟萃分析和证据的整理。

3. 3 治疗安全性

对于许多安全性终点的定义，《CTO-ARC共识建议》推荐采用ARC-2的相关定义，包括死亡、非手术相关心肌梗死、手术导致心肌损伤、再次血运重建、器械和管腔血栓形成、血管并发症、出血、急性肾损伤、辐射暴露、穿孔等。其中出血参数，《CTO-ARC共识建议》使用由二尖瓣ARC修改的出血学术研究联合会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）分类，该分类法可用于帮助评估高危人群中CTO-PCI的风险-获益权衡。在临床研究中，注意国际血栓和止血协会（ISTH）、TIMI、全球梗死相关动脉开通策略（GUSTO）和BARC等出血分型的选择。根据相关报道，上述出血风险评估量表间的结果相差4倍［8］。我们建议使用临床方面获取的信息更快地评估患者出血情况，尤其是在随访过程中便于收集、监测和判定，而BARC出血等级满足以上的标准。对于CTO病变的临床试验，需要更多关注手术导致心肌损伤、器械和管腔血栓形成、血管并发症等因开通CTO病变导致的并发症，而死亡（心原性或全因）、再次血运重建既可以作为有效性终点又可以作为安全性终点，我们需要考虑PCI这一干预因素对于事件是不显著升高还是有统计学意义的改善。

4 总结

既往专家建议、共识等对CTO病变的建议多来自于技术和器械的指导，其更多关注手术成功（导丝通过、技术成功等）：而《CTO-ARC共识建议》注重明确概念，便于指导今后的临床试验设计和分析。欧美、亚太CTO俱乐部专家共识［9-10］以及《中国冠状动脉慢性完全闭塞病变介入治疗推荐路径》［11］中更多涉及的是CTO病变手术方式和策略，更加注重个体化分析不同情况下手术入径的选择；而《CTOARC共识建议》更多强化概念，有助于为后续试验规范标准术语和描述方法进行铺垫。与非闭塞性冠状动脉病变相比，CTO病变代表了PCI中最具挑战性的病变亚群。尽管没有单一的定义适合所有疗法和情况，但跨研究使用统一的共识定义可以提供更大的一致性，比使用各种临时定义提供更多的信息，并且可以提供更加有利的见解。CTO病变疗法的临床试验设计可能特别具有挑战性。因此，《CTO-ARC共识建议》不仅为CTO病变干预措施的特定终点提供了统一的定义，也为临床试验和注册管理机构的设计提出了共识框架，可以使申办者和研究者优化临床试验并提高研究结果的有效性和实用性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突