复杂经皮冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板治疗策略的研究进展

张宇超 王韶屏 柳景华

双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）即阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂是目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后普遍推荐的抗血小板治疗策略［1-3］。然而，DAPT的持续时间及药物强度的选择仍存在争议［4］。DAPT的抗栓益处不局限于冠状动脉支架内，也不局限于冠状动脉系统内，而是作用于全身脉管系统。由于DAPT抑制了全身的血小板功能，出血风险也会随之增加。总的来说，DAPT策略的选择是一场缺血风险与出血风险的博弈［5-6］。相对而言，接受复杂PCI通常意味着术后经历更高的缺血风险［7］，而增加DAPT强度或持续时间却有可能增加患者的出血风险［8］。对于接受复杂PCI术后的高缺血风险人群，最佳抗血小板治疗方案的研究数据仍相对缺乏［9］。因此，为复杂PCI术后的患者构建合理的DAPT方案成为当下的研究热点。近年来，围绕此问题相继开展了一些临床研究，本文对近年来关于复杂PCI术后DAPT的研究及其发现进行综述，以期为制定有效且安全的治疗策略提供帮助。

1 复杂PCI的现状、患者特征及临床结局

自进入药物洗脱支架时代以来，复杂PCI也越来越多地开展。在既往发表的文献中，复杂PCI占所有PCI的18%～35%［7，8，10-13］。然而，目前对于复杂PCI尚缺乏统一定义，因此各研究机构开展的临床研究也使用了各自不同的定义。2017年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）将复杂PCI定义为有以下特征之一的情形：置入支架数≥3枚，或处理病变数≥3处，或分叉病变置入2枚支架，或支架总长度＞60 mm，或为慢性完全闭塞病变的PCI［14］。值得注意的是，大多接受复杂PCI的患者不仅仅具备以上特征中的一种，而是以上多种特征的集合，其复杂性不言而喻［8，10，12］。

Landes等［15］对2004年1月至2016年12月的18 641例PCI术患者进行连续分析发现，随着时间的推移，复杂PCI的比例从11.2%增长到22.6%（P＜0.001），已成为当代介入治疗领域的重要组成部分。在当代临床实践中，复杂PCI的介入策略受到多种因素（冠状动脉病变范围、严重程度、分布特征、血流动力学因素和相关合并症等）的影响。复杂的病变情况对介入操作者提出了很大的挑战，使狭窄病变达到完全血运重建绝非易事，手术的复杂性也使得并发症相对高发［16-17］。

Giustino等［11］收集了6项随机对照试验的患者数据及PCI术后DAPT持续时间。该研究共纳入9577例患者，其中有1680例接受了复杂PCI。在392 d的中位随访时间中，接受复杂PCI的患者发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的风险更高（校正HR1.98，95%CI1.50～2.60，P＜0.0001），冠状动脉血栓形成发生率更高（校正HR2.36，95%CI1.70～3.22，P＜0.0001）。

在前瞻性、多中心、观察性的ADAPT-DES研究中，Genereux等［7］探究了PCI的复杂性对于置入药物洗脱支架术后2年的影响。该研究共纳入2255例接受了复杂PCI的患者。在人群特征上，接受复杂PCI的患者以男性居多，年龄更大，且合并症较多。多支架置入术是最常见的复杂PCI的类型，有20%的患者置入了≥3枚药物洗脱支架。分析发现，相比于非复杂PCI患者，接受复杂PCI的患者具有更高的2年内发生MACE的风险（校正HR1.56，95%CI1.29～1.89，P＜0.0001），更高的心肌梗死发生率（校正HR1.71，95%CI1.37～2.14，P＜0.0001），更高的支架内血栓形成发生率（校正HR2.26，95%CI1.42～3.59，P=0.0006），更高的缺血驱动的血运重建术发生率（校正HR1.90，95%CI1.63～2.22，P＜0.0001）和更高的大出血风险（校正HR1.31，95%CI1.11～1.55，P=0.002），因而分析认为，PCI的复杂性增加了缺血事件的发生风险，同时也增加了出血事件的发生率，即使接受了成功的PCI，但复杂程度与整体不良预后密切相关。

在Global Leaders研究［8］中，研究人员发现接受复杂PCI的患者多为高龄、男性，且合并糖尿病比例较高。在临床结局方面，复杂PCI组的主要终点（全因死亡、新发的Q波心肌梗死）发生率较高，但是差异无统计学意义（4.47%比3.94%，HR1.14，95%CI0.96～1.35，P=0.124），然而患者导向的复合终点（全因死亡、卒中、心肌梗死、血运重建）发生率显著增加（15.62%比12.41%，HR1.29，95%CI1.18～1.41，P＜0.001），2年内出血学术研究联合会（bleeding academic research consortium，BARC）3型或5型出血的发生率也较高（2.49%比1.96%，HR1.28，95%CI1.02～1.61，P=0.034），净不良临床事件（患者导向的复合终点、BARC 3型或5型出血）的风险显著增加（17.05%比13.61%，HR1.29，95%CI1.18～1.40，P＜0.001），以上差异在术后第1年最为显著。

一项来自CREDO-Kyoto注册队列-2的研究［10］显示，接受复杂PCI的患者术后伴随着更高的缺血风险（15.4%比10.9%，HR1.53，95%CI1.31～1.79，P＜0.001）以及更高的出血风险（11.9%比9.9%，HR1.24，95%CI1.05～1.46，P=0.01），这一现象在术后30 d内尤为明显。研究同时发现，即使是在合并基础高出血风险的人群中，接受复杂PCI的患者仍具有显著的缺血风险，提示复杂PCI是高缺血风险与高出血风险并存的一个特殊集合。

近年来，随着研究的深入、器械的更新、技术的突破，复杂PCI的比例在不断上升。虽然目前各研究对复杂PCI的定义不同，但总体来看，复杂PCI往往伴随着更严重的病变，更多见于老年、男性患者，在亚洲人群中居多，且具有更多的临床合并症［12，17］。在术后随访中，接受复杂PCI的患者更可能经历全因死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和靶血管血运重建等缺血事件，同时出血风险也显著升高。

2 对复杂PCI术后延长DAPT的探索

虽然目前指南根据患者类型提供了不同的DAPT建议，但是尚没有指南明确指出复杂PCI的DAPT策略建议。2016年美国心脏病学会联合美国心脏协会建议：对于置入药物洗脱支架的急性冠状动脉综合征患者至少给予12个月的DAPT治疗，对于置入药物洗脱支架的稳定性冠心病患者至少给予6个月的阿司匹林联合氯吡格雷治疗［1］。2018年ESC/欧洲心胸外科协会对于置入支架的急性冠状动脉综合征患者，推荐12个月的DAPT治疗，且在P2Y12抑制剂的选择上首选替格瑞洛，若合并高出血风险，则推荐6个月的DAPT；对于置入支架的稳定性冠心病患者，推荐6个月的DAPT，且在P2Y12抑制剂的选择上首选氯吡格雷，若合并高出血风险，则推荐3个月的DAPT［2］。PRECISE-DAPT评分和DAPT评分被推荐用于不同DAPT持续时间的风险评估，进而制定适合患者的DAPT策略［14］。然而，上述两个评分工具以及PARIS评分主要参考了人口学特征和合并症，均未将复杂PCI因素考虑在内［18］。2017年ESC建议对于接受复杂PCI的患者延长DAPT的时间，例如＞6个月（Ⅱb类推荐，B级证据）［14］。然而，具体的策略却没有给出。因此近年来有学者陆续开展了用于评估复杂PCI术后延长DAPT的获益与风险的研究。

Giustino等［11］在对1680例接受复杂PCI的患者数据进行分析后发现，与短期（3～6个月）DAPT相比，长期（≥12个月）DAPT策略显著降低了复杂PCI组发生MACE（校正HR0.56，95%CI0.35～0.89）和冠状动脉内血栓形成（校正HR0.57，95%CI0.33～0.97）的风险，且随着PCI复杂程度的提高，延长DAPT带来的抗缺血益处愈发明显，然而这种益处并没有在非复杂PCI组中发现。分析认为，多支架置入、长病变、分叉病变及慢性完全闭塞病变的支架置入后往往面临内皮化延迟和支架错位的风险，因而长期（≥12个月）DAPT能够显著降低接受复杂PCI患者的心脏缺血事件风险，从而得到更多的临床获益。此外，研究指出，不论在复杂PCI组还是在非复杂PCI组，长期DAPT策略均增加了出血事件的发生风险。

考虑到时间的相关性，Yeh等［9］分析了对DAPT研究1年内没有发生缺血和出血事件的患者，给予延长至30个月的DAPT为患者带来的影响。研究发现接受复杂PCI的患者在术后1年内的缺血风险较高（3.9%比2.4%，P＜0.001），而1年后发生缺血事件的风险与非复杂PCI组相似（3.5%比2.9%，P=0.07）。

Genereux等［7］认为，除大隐静脉桥PCI外，缺血事件的危险期主要存在于PCI术后的6个月内，因此在稳定性冠心病接受复杂PCI术后的6个月内使用强化DAPT策略，能为患者提供净临床获益。

Costa等［13］开展了一项纳入14 963例患者的研究，其中有3118例患者接受了复杂PCI，且伴随着更高的缺血事件发生率。对比给予3～6个月的短期DAPT或12～24个月的长期DAPT治疗方案，研究发现无论患者是否接受复杂PCI，对于非高出血风险患者，长期DAPT均能降低缺血事件的发生，但增加了高出血风险患者的出血事件发生率。因此认为，长期DAPT只能使非高出血风险患者受益，当出血风险大于缺血风险时，应慎重权衡DAPT的持续时间。

最近的一项纳入5项临床研究共8340例患者的荟萃分析表明，对于接受复杂PCI的患者，延长DAPT（＞12个月）相比于短期DAPT（3～12个月）可降低心脏性死亡率（OR0.57，95%CI0.35～0.92，P=0.02），显著降低MACE发生率（OR0.76，95%CI0.59～0.96，P=0.02），但全因死亡率无明显差异（OR0.86，95%CI0.61～1.22，P=0.41），而相对增加出血事件（OR1.75，95%CI1.20～2.20，P=0.004）。研究认为延长DAPT可以降低接受复杂PCI患者的心脏性死亡率和不良心血管事件发生率，却增加了出血事件的发生率［19］。该荟萃分析与先前研究得出的结论相似。

然而，也有研究认为更短的DAPT可能是复杂PCI术后更佳的抗血小板治疗策略。在CREDO-Kyoto注册队列-2的研究［10］中观察到，复杂PCI术后30 d内的缺血风险最为明显，而在30 d～5年的随访中这一特点不再显著。尽管在常规PCI术后的DAPT策略选择中，越来越多的研究支持缩短DAPT时间，然而在复杂PCI的临床实践中，医师主要担心支架内血栓形成的发生而不愿缩短DAPT时间。研究认为，支架内血栓形成的发生率较低，且在复杂PCI组与非复杂PCI组的绝对差异较小，因此在考虑最佳的DAPT时间时，更应关注总的心血管事件发生率，而非把重点放在支架内血栓形成的可能上。当缺血风险在术后30 d后变得不再显著时，延长DAPT时间只会增加出血风险。

综上所述，对于复杂PCI患者，现有的研究大多表明延长DAPT可以减少心脏性死亡、冠状动脉内血栓形成等缺血事件的发生，但是缺血事件的减少往往伴随着出血风险的增加。在为接受复杂PCI的患者制定安全有效的DAPT策略时，着重考虑术后6个月～1年内相对明显的缺血风险，而在手术1年以后应更加重视出血风险。临床医师应仔细评估每位患者的个体特征、缺血与出血风险，慎重制定适宜的DAPT策略。

3 对复杂PCI术后使用新型P2Y12抑制剂的探索

Global Leaders研究［8］是一项多中心的大型前瞻性随机对照研究，其目的在于探讨与标准DAPT方案相比，PCI术后给予1个月的阿司匹林联合替格瑞洛，其后替格瑞洛单药治疗是否能改善患者长期预后。该研究将受试者按照1︰1分为研究组和对照组。研究组进行1个月的阿司匹林联合替格瑞洛双抗治疗，而后替格瑞洛单药治疗23个月；对照组使用传统的DAPT，即阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂（急性冠状动脉综合征患者选用替格瑞洛，稳定性冠心病患者选用氯吡格雷）治疗12个月，而后阿司匹林单药治疗12个月，对患者进行2年的随访。Global Leaders的一项子研究评估了4570例接受了复杂PCI的患者进行1个月DAPT后单用23个月替格瑞洛的临床获益。研究发现，研究组包括全因死亡、新发的Q波心肌梗死的主要终点（3.51%比5.43%，HR0.64，95%CI0.48～0.85，P=0.002）和包括全因死亡、卒中、心肌梗死、血运重建的患者导向的复合终点（14.02%比17.20%，HR0.80，95%CI0.69～0.93，P=0.003）风险比对照组均显著降低，而出血风险相似（2.45%比2.54%，HR0.97，95%CI0.67～1.40，P=0.856）。最终显著降低了净不良临床事件（患者导向的复合终点、BARC 3型或5型出血）（15.30%比18.78%，HR0.80，95%CI0.69～0.92，P=0.002）。分析认为，研究组的患者在维持出血风险不变的同时，主要终点和患者导向的复合终点风险显著降低，从而在2年内带来净临床获益。试验策略的获益主要来自治疗的第1年。在对患者进行稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征分层分析后表明，该策略在急性冠状动脉综合征患者中获益更显著。

TWILIGHT研究［12］是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，基于合并高缺血/出血风险的PCI术后患者，旨在探索降低出血风险且不影响缺血风险的抗血小板治疗方案。TWILIGHT-COMPLEX研究基于TWILIGHT研究人群，评估接受复杂PCI的患者经短疗程DAPT后替格瑞洛长期单药抗血小板的安全性和临床获益。该研究对2342例接受复杂PCI的患者给予3个月的替格瑞洛联合阿司匹林治疗，期间无事件发生者随机给予阿司匹林或安慰剂，并继续给予1年的替格瑞洛治疗。在1年的随访中，研究发现替格瑞洛单药治疗组的BARC 2型、3型或5型出血事件的发生率更低（4.2%比7.7%，HR0.54，95%CI0.38～0.76，P＜0.001），严重或致命性出血事件即BARC 3型或5型出血事件的发生率也更低（1.1%比2.6%，HR0.41，95%CI0.21～0.80，P＜0.001），且两组在包括全因死亡、心肌梗死、卒中的复合事件以及支架内血栓形成方面差异均无统计学意义。研究认为，接受复杂PCI的患者在进行3个月的替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT后，继续替格瑞洛单药治疗1年，可显著降低出血风险且不增加缺血风险［12］。这与先前非复杂PCI的研究结论保持一致［20］。TWILIGHT研究的药效学子研究发现，两种治疗方案在动态流动的体外模型中有着相似的血栓形成以及相似的血栓形成标志物，抗血栓形成的特性相似，印证了TWILIGHT研究中未使用阿司匹林也不增加缺血风险的结论［21］。然而，TWILIGHT研究排除了ST段抬高型心肌梗死的患者人群以及在DAPT期间发生出血事件的人群，其代表性可能不足。其次，该研究未设置阿司匹林单药治疗组，因此不能说明阿司匹林或替格瑞洛单药治疗的优劣。此外，替格瑞洛除抑制血小板聚集的作用外，还可增加冠状动脉局部内源性腺苷的水平，从而引起血管扩张，因此替格瑞洛带来的益处是否部分通过增加心肌灌注介导，目前尚无定论［22］。

总的来说，随着新型P2Y12抑制剂临床应用的推广以及研究的深入，在适当的DAPT治疗周期后，单用一种新型P2Y12抑制剂来替换传统的DAPT策略，也许能够为接受复杂PCI的患者术后抗血小板治疗提供新的思路。

4 对复杂PCI术后DAPT策略的理论探索

现有的理论认为，DAPT通过两个方面来减少PCI术后冠状动脉缺血事件的发生：预防置入支架因素引起的心肌梗死和支架内血栓形成，以及预防非罪犯病变节段的心肌梗死［23-24］。DAPT持续时间可分为两期：前期强制期和后期延长期。强制期的主要作用是在血管内皮化的同时避免支架内血栓形成；延长期主要在于避免因为粥样硬化进展引起的血栓形成［25］。鉴于复杂PCI往往伴随着更多、更长以及更困难的支架置入，因而PCI的复杂性很大程度上增加了未来的缺血风险，然而哪些患者能够从更长或更强的抗血小板治疗中获益尚未明确［11］。

复杂PCI带来的缺血风险增加的原因也是学者关注的重点。目前的研究认为，接受复杂PCI的患者往往具有更晚期的冠心病及更多的合并症，由于其动脉粥样硬化的自然进展，缺血事件的发生率自然较高。复杂病变的支架置入可能会增加支架错位、病变覆盖不全和内皮化延迟的风险，从而增加血栓形成的风险［11］。更复杂的病变和更多的支架置入也可能是支架相关血栓形成的基础［26］。此外，复杂PCI可能伴随着不完全心肌血运重建，因而再发缺血事件及死亡的风险也就更高［27］。值得注意的是，在对分叉病变治疗时，置入2枚支架的情况往往伴随着支架内血栓形成的高发生率。对于这一现象的解释可能是因为在分叉平面常有金属支架的重叠，伴随着支架膨胀不全，因此增加了局部的湍流并促进血小板沉积［7，28］。另外，优化术中策略也可以改善患者的临床结局。有学者提出，在术中应用冠状动脉生理学检测，如血流储备分数和瞬时无波形比率，可以减少支架的数量并优化PCI［29-30］。同样，应用血管内超声和光学相干断层成像等冠状动脉腔内影像学来指导介入操作，有助于制定合理的介入策略，减少缺血事件等不良事件的发生，进而改善术后结局［31-35］。

目前的研究大多表明，延长DAPT时间似乎能减少患者的缺血风险，尤其对于那些低出血风险合并高缺血风险的患者。然而随着时间的推移，这样的获益会被逐步增加的出血风险抵消［23］。Capodanno等［36］认为，随着替格瑞洛等新型抗血小板药物的问世，其作用更快、更有效、更稳定，简化的DAPT方案加上强效P2Y12抑制剂单药治疗，在保持强大的抗缺血效果的基础上，能够减少因为使用阿司匹林带来的出血风险的增加。然而，现阶段相关药物研究相对较少，仍需要更多的证据支持。

需要注意的是，高出血风险与高缺血风险并不是完全独立的。ADAPT-DES研究［37］发现，高出血风险的疾病比如贫血以及慢性肾病，与缺血风险的增加相关。这种相关并不是间接的，也不是由残余血小板活性介导的。既往有研究表明高出血风险直接影响了血栓形成。当机体处于贫血状态时，骨髓受到刺激从而释放未成熟血小板，这些血小板活性强、对于抗血小板药物反应性低，因而促进了血栓的形成。研究认为未成熟血小板计数可作为冠心病MACE危险分层的一种新标记物［38］。另外，慢性肾功能衰竭和终末期肾病患者体内的尿毒症毒素提供了血栓形成的环境，推测是由于尿毒症毒素通过调节局部血管壁的组织因子，从而诱发血栓形成［39］。

复杂PCI是介入心脏病学中一个不断发展的领域，接受复杂PCI的患者比例也在不断上升。接受复杂PCI的患者术后往往伴随着更高的缺血风险。复杂PCI术后如何进行有效且安全的DAPT，目前尚缺乏明确的指南建议和有效的评分工具。相关研究对于复杂PCI的定义并不统一，妨碍了试验结果的比较，从而难以得出相对一致的结论。根据目前的研究，对于复杂PCI患者，延长DAPT可以减少心脏性死亡、冠状动脉内血栓形成等缺血事件的发生，但是往往伴随着出血风险的增加。术后6个月～1年内缺血风险更高，而在PCI术1年以后应更加重视出血风险。临床医师应仔细评估每位患者的个体特征、缺血与出血风险，制定适宜的DAPT策略。除了延长DAPT时间外，换用一种新型P2Y12抑制剂可能成为另一种降低缺血风险的办法。此外，需要进行更多的基于统一的复杂PCI定义的大规模随机研究，从而增加各试验结果的可比性，进而指导临床决策。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突