情感障碍脑肠轴病理机制的研究进展

胡少华 张佩芬

情感障碍（affective disorder）是一种常见的、以情绪不稳定为主要临床特征的精神疾病，分类范围包括单相抑郁障碍到双相情感障碍Ⅰ和Ⅱ型[1]。情感障碍发病率高，影响世界大约10%的人口，且与一般人群相比，情感障碍患者死亡率高，预期寿命缩短，严重影响患者正常社会功能的同时，也给家庭和社会带来沉重的经济负担[2]。然而，情感障碍的发病机制尚未完全阐明。在过去的十几年中，肠道微生物在精神疾病中的作用受到越来越多的关注。已有研究显示，肠道微生物可能影响大脑的神经发育，可通过脑肠轴机制参与抑郁症、双相障碍等发生[3]。本文就目前情感障碍脑肠轴病理机制的研究进展作一述评。

1 肠道微生物

人体胃肠道内定植的微生物主要包括细菌、真菌、病毒以及古细菌等，98%的肠道微生物区系隶属于4个门，即厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门，其含量约为1013～14个，是人体细胞总数的10倍，而其基因组数量高达330万，几乎是人体细胞基因组数量的150倍[4-6]。肠道微生物的组成在整个生命周期过程中处于动态变化之中。有研究显示，在受孕后10周即胎儿进行羊水吞咽时，微生物即开始进行定植[7]；胎儿出生时肠道微生物的组成受分娩方式如自然生产或剖宫产手术生产等因素影响，出生后受喂养方式、卫生条件以及抗生素的使用等因素影响，直至3岁时，肠道微生物的组成逐渐达到稳定，类似于成人[8]。肠道微生物的早期定植可能参与神经发生、轴突和树突等生长，影响大脑的神经发育[9]。

2 脑肠轴

中枢神经系统、肠道以及肠道微生物共同组成了大脑和肠道间信息的双向传递途径，并将其命名为脑肠轴。简单来说，即为定植在肠道内的微生物及其代谢产物可能通过神经、免疫、内分泌以及代谢等机制参与中枢神经系统的调节，引起大脑功能的异常改变，进一步影响情绪、行为以及认知功能[10]。

2.1 神经途径 肠道神经系统与大脑的信息交流大部分依赖于迷走神经，少部分则通过交感-脊髓通路实现[11]。迷走神经传入纤维和脊髓感觉投射系统可将来自胃肠道的信息传递至负责情绪调节的下丘脑和边缘系统；同样，来自边缘系统的下行传出神经则将信息传递至肠道，影响肠道的自主活动[12]。研究显示，经鼠李糖乳杆菌处理的小鼠，焦虑和抑郁样的行为减少，但在迷走神经切除后，上述的抗焦虑和抗抑郁样作用消失[13]。慢性结肠炎动物模型出现焦虑样行为，而在切断迷走神经的慢性结肠炎动物模型中却未出现上述症状，给予长双歧杆菌NCC3001后可显著逆转慢性结肠炎诱导的焦虑样表型，但切断迷走神经后抗焦虑作用消失[14]。同时，单胺类药物可用于治疗情绪障碍如抑郁症、焦虑障碍等，肠道菌群可以通过刺激肠道迷走神经来影响脑干的单胺能系统，进而影响患者大脑功能和行为[15-16]。

2.2 免疫途径 免疫系统在情感障碍的发生过程中扮演重要的角色[17]。研究显示肠道菌群可能参与调节机体免疫途径[18]。细菌成分如革兰阴性杆菌表面的脂多糖可与Toll样受体结合，通过MyD88依赖和非依赖两种途径促进炎症因子IL-6和TNF-α等释放[5，19]，进而调节外周循环系统中免疫炎症因子水平。同时，释放的炎症细胞因子还可以穿过血脑屏障，识别神经胶质细胞如小胶质细胞以及神经元细胞上的受体，从而介导中枢神经系统炎症的发生，进一步影响突触的修剪以及神经回路中信息的传递[20-21]，最终引起情绪、认知和行为功能的异常。

2.3 内分泌途径 某些肠道微生物具有产生和释放与情绪调节有关的神经活性物质的能力，如乳杆菌产生γ-氨基丁酸（GABA）和乙酰胆碱、双歧杆菌产生GABA、大肠杆菌产生去甲肾上腺素（NA）和5-羟色胺（5-HT）、芽孢杆菌产生NA和多巴胺、酵母菌产生NA以及念珠菌产生5-HT等[22]。

有研究发现，在情感障碍疾病发生的不同阶段均可出现下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴的失调，HPA轴活性的改变与肠道微生物区系组成异常有关[23]。无菌小鼠在应激条件下HPA活跃度增加[24]，海马体中参与HPA轴反应的基因表达上调[25]。而有研究显示在给予双歧杆菌后，HPA轴的过度激活可被逆转[26]。给予乳酸杆菌后，在面对急性心理应激时大鼠的HPA轴反应被降低，同时与慢性应激相关的异常大脑活动得到改善[27]。肠道菌群可通过影响宿主神经内分泌机制参与情绪的调节过程。

2.4 代谢途径 革兰阳性球菌通过分解不能被人体消化吸收的膳食纤维产生短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸等，可与肠上皮细胞、中性粒细胞以及单核细胞等免疫细胞发生局部相互作用，影响免疫耐受，促进肠道内稳态[28]。给予小鼠丁酸盐处理后，可以逆转小鼠的抑郁或躁狂样行为[29]。丙酸可保护血脑屏障免受氧化应激和有害炎症的影响[30]。醋酸盐改变神经递质如GABA的水平[31]。肠道菌群也是影响色氨酸代谢的重要驱动因素，色氨酸/犬尿氨酸代谢失调是导致抑郁相关行为的一个可能机制，肠道内的细菌能通过表达色氨酸合成酶影响5-HT的产生[32]。人体90%以上的5-HT是在肠道中产生的[33]，色氨酸是5-HT生成的唯一前体，5-HT能够参与神经元分化、突触/轴突的形成，进而调节中枢神经系统发育，最终影响认知和情绪行为等过程[34]。研究发现，经抗生素处理的小鼠循环系统中色氨酸水平增加而犬尿氨酸代谢产物、5-HT浓度下降[35-36]。

3 总结与展望

随着生物信息及测序技术的发展，关于肠道微生物与情感障碍关系的研究也取得了一定的进展。情感障碍肠道微生物组成异常，循环系统中炎症因子、内分泌等水平紊乱，粪菌移植研究显示肠道菌群可改善小鼠的抑郁样症状[37]。但由于样本本身的来源不同、样本量大小的差异以及入组时药物使用情况不同等因素，得到的结果存在一定差异。尽管如此，目前研究提示，肠道微生物与情感障碍的发生关系密切，可能通过由神经、免疫、内分泌以及代谢等途径组成的脑肠轴机制参与情感障碍的发生。随着对发病机制不断深入地研究，研究的焦点逐渐由表面的相关关系向因果关系方向转化，未来仍需要大量的动物实验以及纵向的研究进行证实，并最终应用于临床。