慢性应激与原发性痛经的关系

汪文迪 董莉

原发性痛经是一种伴随月经周期出现的以小腹疼痛为主要症状的非器质性疼痛类疾病，严重者可出现恶心、呕吐和晕厥等症状，影响工作及生活。近年来，原发性痛经发病率逐渐升高，可达50%～90%[1]。慢性应激是个体面对长期不可预知的压力所产生的身心反应。慢性应激不仅与多种不良心理状态的发生、加重相关，也对机体炎症因子水平、中枢系统具有显著的干扰作用[2]。有研究指出，原发性痛经与慢性应激有重要关系[3-4]，但其具体作用机制尚不明确。本文就慢性应激与原发性痛经的相关性及可能的作用机制研究进展作一综述。

1 慢性应激与原发性痛经患者的不良心理状态

1.1 原发性痛经患者常存在不良心理状态 研究表明，原发性痛经的疼痛发生和进展与患者焦虑、抑郁等不良心理状态的严重程度呈正相关性[5]，原发性痛经患者对于外界的刺激可能会表现出更强的情绪反应和更高的抑郁评分[6]。仇娅慧[7]、张岩[8]均通过对原发性痛经患者进行问卷调查发现，其焦虑、抑郁等情绪障碍的发病率显著高于无原发性痛经的女性。秦晔[9]通过问卷及访谈的方法对200名痛经女大学生进行调查发现焦虑程度与生理期疼痛程度存在显著正相关。另有研究表明，原发性痛经的发病可能与患者原生家庭关系失和所造成的长期心理应激有关[10]；而与此相对的是，通过干预情绪的认知行为疗法可以缓解原发性痛经[11]。这些结果表明，探讨原发性痛经患者焦虑、抑郁等不良心理状态产生的具体原因，可能是研究原发性痛经发病机制的一个新的突破点。

1.2 慢性应激可导致不良心理状态的发生 慢性应激是诱发焦虑与抑郁等不良情绪发生和发展的一个重要因素，身体和心理上的慢性应激均可促使人或动物出现抑郁[12]或焦虑[13]状态，并且也会加重已存在不良心理状态的患者的症状。学者常以慢性应激诱发焦虑、抑郁样行为的小鼠作为研究对象进行实验[14]，证明慢性应激的确是动物产生焦虑和抑郁等不良心理状态的重要诱因。

另有研究表明，慢性应激可以通过造成下丘脑-垂体-肾上腺轴（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA轴）中的负反馈功能障碍，导致机体血清促肾上腺皮质激素和糖皮质激素水平上升[15]；同时，由于脑海马是糖皮质激素受体的高表达区，内源性糖皮质激素无法完成由糖皮质激素受体介导的负反馈调节，进一步导致脑海马功能下调[16]，并最终导致不良心理状态的发生。

动物模型研究表明，17β-雌二醇与雌激素受体相互作用可以调节情绪，表明不良心理状态与雌激素有重要关系。有学者研究了分别在应激和非应激条件下，17β-雌二醇结合不同雌激素受体激动剂对卵巢切除术后小鼠抑郁、焦虑样行为、HPA轴功能及脑趋化因子的影响，发现慢性应激能显著减少小鼠脑海马神经发生，引起小鼠HPA轴负反馈失调，增加小鼠的抑郁样行为[16]。宋珊珊等[17]的研究也表明，慢性应激会导致小鼠的抑郁行为，而雌二醇可以激活雌激素受体介导的ERβ-脑源性神经营养因子-酪氨酸受体激酶通路起到神经保护作用，从而减少抑郁行为的发生。

结合前述研究，慢性应激可能通过造成HPA轴失调，促使糖皮质激素水平上升，损伤脑海马功能，从而加重原发性痛经的不良心理状态情绪样表现。由此推测，雌激素可能通过ERβ/BDNF/TrkB通路起到了一定的拮抗应激、保护神经的作用，而在月经期间雌激素水平下降，该保护作用减弱，导致不良情绪发生，因此推测慢性应激和雌激素可能在月经期不良心理状态的发生和发展方面起到拮抗作用。

2 慢性应激与原发性痛经患者的炎症状态

2.1 原发性痛经与炎症状态存在相关性 痛经的产生和炎症因子的释放有关[18]。原发性痛经的发病与体内包括白三烯、IL、内啡肽在内的多种炎症介质有关[19]。原发性痛经患者机体处于微炎症状态，而微炎症状态有利于血栓形成，从而加重经期腹痛症状。另有研究表明，原发性痛经患者血清前列腺素增高。前列腺素也是一种炎症介质，不同的前列腺素在机体炎症反应中起到不同的作用。黄键等[20]研究发现，前列腺素和炎症性疼痛的相关性与抑制内源性阿片镇痛系统有关，这可能也是原发性痛经的发病机制之一。除此之外，如IL-6、IL-10、TNF-α等因子也被发现在原发性痛经患者体内升高[21-23]。由此可见，原发性痛经与炎症因子密切相关。

2.2 慢性应激可导致慢性炎症状态 慢性应激与不良心理状态的关系与糖皮质激素水平上升有关，而慢性糖皮质激素暴露可“激活”脑内神经小胶质细胞以启动炎性反应的基因表达，并促进神经炎症反应[24-25]。既往研究证明，不可预测的压力引发的慢性应激会介导大量炎症因子释放，其中包括 IL-6、IL-1β 等[26]。

炎症因子的释放对包括抑郁症和焦虑症在内的多种神经系统疾病至关重要[27]。因为慢性不可预计的压力应激可以通过相关神经元影响小胶质细胞，激活中枢神经系统的免疫反应，造成海马神经的相应损伤，从而造成不良心理状态的产生，同时也导致血清炎症因子增高[28]。但有研究提示，慢性应激对不同炎症因子释放的影响可能不同。张铭珈等[29]研究证明，应激在引起大鼠血清IL-1β、TNF-α升高的同时导致了IL-6的下降。这可能与不同炎症因子之间功能重叠导致的代偿机制有关[30-31]。而在抑郁症和焦虑症患者的研究中发现，血清中炎症因子水平均升高，如 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-c和 TNF-α 等[32]。

结合上述几点推断，慢性应激与原发性痛经的关系中，由慢性应激导致的炎症反应可能直接导致原发性痛经；也可能通过炎症反应造成神经损伤，导致不良情绪状态和中枢致敏，进一步加剧痛经。

3 慢性应激与原发性痛经患者的中枢致敏

3.1 原发性痛经患者存在中枢致敏 原发性痛经的患者在常规影像学检查中无明显异常。中枢神经系统感觉处理功能失调可能解释了该来源不明的疼痛。中枢致敏是中枢性疼痛的一种机制，表现为中枢神经系统发生改变，增加了对疼痛的反应，导致痛感敏锐。中枢致敏已被证明在许多慢性疼痛疾病中发挥作用，包括慢性盆腔痛[33]。其机制为由于器官遭受重复的伤害性经历，可导致神经元过敏和痛觉过敏，从而改变大脑处理疼痛相关信息的方式。而Lee等[34]的研究发现，原发性痛经患者大脑在月经期处理疼痛的过程中，左前绝缘体和左中、下颞叶的右海马旁回，以及右后岛和左前、中扣带回的与神经记忆相关的θ振荡活性增强，说明原发性痛经患者可能存在中枢致敏。

3.2 慢性应激与中枢致敏 杏仁核是大脑边缘系统的一部分，与疼痛的感知和情绪的发生均有关联。最新研究表明，原发性痛经女性存在杏仁核功能与结构障碍[35]。杏仁核与激素水平、疼痛程度、负面情绪相关，对人体痛觉感知的调节作用受到不同神经肽的介导，包含促肾上腺皮质激素释放因子和生长抑素等[36-37]。HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与应激反应的控制，并调节众多身体活动，如消化、免疫系统和情绪等。因此，当HPA轴因慢性应激而发生功能失调时，促肾上腺皮质激素释放因子水平发生变化，可能会导致其介导的脑边缘系统对于原发性痛经疼痛程度的感知调节作用发生变化。慢性应激导致的HPA轴不稳定，通过边缘系统增强了原发性痛经患者的痛觉敏感，这可能是原发性痛经的发病机制之一。

慢性应激导致的HPA轴变化同时也是抑郁和焦虑情绪发生的机制[38]，进一步证明了慢性应激可能是原发性痛经伴发焦虑、抑郁情绪的发病原因。神经影像学研究发现，原发性痛经患者杏仁核功能链接网络存在异常，且杏仁核与中脑腹侧被盖区的功能链接异常可能是原发性痛经患者前列腺素水平异常的病理学机制[39]。

导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）是大脑中脑导水管周围的灰质结构。PAG轴参与对痛觉信息的传递与调控，其不仅是痛觉上行传递的中继站，也与边缘系统形成中脑-边缘镇痛回路，在神经递质的参与下起到生理镇痛作用和病理引导痛觉敏感的作用。在一项慢性应激与疼痛的研究中发现，神经降压素在其中起到了一个重要作用，而神经降压素及其受体广泛分布于中枢神经系统的镇痛回路中，其中包括PAG轴[40]。

另外，炎症状态也可通过PAG轴增强患者痛觉敏感。研究表明，当PAG轴收到神经炎症反应信号时，如环氧化酶-2水平的变化，其内源性镇痛作用被抑制，机体即产生疼痛症状[41]。而外周的炎症性疼痛也可能与PAG周围小胶质细胞的激活有关[42]。此前，已有研究证明，炎性疼痛大鼠模型中增高的前列腺素会激活PAG轴中的前列腺素受体，抑制PAG传出神经元的兴奋性[43]。因此，慢性应激产生的前列腺素可能透过血脑屏障，激活PAG中前列腺素受体，抑制该通路的镇痛作用，从而增强患者的痛觉敏感度，加重患者痛经的疼痛感，最终造成原发性痛经的发生。

五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统也参与慢性应激导致的痛觉过敏，同时也与炎症性痛觉过敏相关。在大鼠的研究中发现，在慢性应激后，大鼠的额叶、海马等中枢的5-HT及受体出现了改变[44]。“ABA去抑制”学说认为，中枢内源性阿片系统被激活时，5-HT对传出神经元的抑制性调节作用被解除，使得中枢的功能活动增强并产生镇痛作用[45]。5-HT还与人类情绪的调节有关，抗抑郁类的药物对情绪及疼痛均有缓解作用[46]。因此，通过中枢的5-HT系统，慢性应激不仅可能在原发性痛经的疼痛发生中发挥作用，还可能同时与伴随原发性痛经发生的焦虑、抑郁等不良心理状态有关。

4 小结

综上所述，原发性痛经的发生、发展是一个复杂的过程，本文基于慢性应激，探讨了其与原发性痛经的相关性及可能的作用机制。慢性应激可以通过不良心理状态、炎症因子改变及中枢致敏的方式产生原发性痛经或加剧相关症状，并且这些因素之间可能存在交互作用。

目前临床对原发性痛经以对症治疗为主。以布洛芬为主的非甾体类抗炎药是主要的镇痛手段，但这类药物不良反应较大，停药后容易复发。因此，寻找能够针对发病机制的新的治疗手段是原发性痛经重要的研究方向。笔者建议可以从改善慢性应激出发，长期的心理干预和认知行为疗法或可成为原发性痛经的有效辅助治疗手段；而诸如使用前列腺素受体阻断剂等改善炎症状态，药物及其他营养补充剂或能改善体内5-HT、谷氨酸等的水平，从而改善痛经症状。此外，由于原发性痛经与中枢神经关系密切，如经颅电刺激、头皮针灸等影响患者特定区域脑区活动的治疗方法，也或能作为进一步的研究方向。