肠道菌群及其代谢物氧化三甲胺与心肌梗死关系的研究进展

王亚楠，李 保

人体胃肠道包含约100万亿个微生物细胞，包括细菌、古生菌、真菌、病毒和原生动物等微生物，其中细菌占绝大部分[1]，构成了人体的肠道菌群。肠道菌群可维持人体生理功能，同时菌群结构受到人类生活方式、病理生理状态、情绪等影响。多项针对肠道菌群代谢的研究表明，含有胆碱或三甲胺结构的饮食成分，如磷脂酰胆碱、甜菜碱、L-肉碱等，在部分肠道菌群所含的三甲胺裂解酶作用下产生三甲胺，三甲胺进入血液循环后通过门静脉进入肝脏，在肝脏中黄素单加氧酶3(FMO3)作用下迅速转化为氧化三甲胺[2-3]。Li等[4]通过非靶向代谢组学发现，依赖肠道菌群可产生三甲胺和氧化三甲胺的前体物质三甲基赖氨酸，并证实血浆三甲基赖氨酸水平可预测心血管疾病风险，三甲基赖氨酸并非体内产生氧化三甲胺的主要来源。

《中国心血管病报告2018》显示，我国每年因缺血性心脏病死亡病例数量占心血管疾病死亡病例总数的三分之二，其中心肌梗死是致死的主要原因，心肌梗死发病率和死亡率呈上升趋势[5]。肠道菌群作为人体的重要器官，与心肌梗死的关系成为研究热点。现综述肠道菌群及其代谢物氧化三甲胺在心肌梗死发病前后作用的研究进展，探讨干预肠道菌群防治心肌梗死的可行性。

1 肠道菌群及氧化三甲胺在心肌梗死发病前后的作用

1.1 氧化三甲胺诱导动脉粥样硬化的可能机制 动脉粥样硬化是导致心肌梗死的常见病因，近年来，氧化三甲胺与动脉粥样硬化的关系不断被揭示。Wang等[2]采用代谢组学方法识别血浆代谢物，结果发现，血浆氧化三甲胺和肝脏FMO3水平与动脉粥样硬化斑块大小呈正相关，同时氧化三甲胺可增加参与动脉粥样硬化的两种巨噬细胞清道夫受体CD36和SR-A1表达。有研究显示，氧化三甲胺通过多种途径诱导动脉粥样硬化，氧化三甲胺通过降低肠道胆固醇转运体NPC1L1和ABCG5/8表达以减少胆固醇吸收，抑制胆固醇的逆向转运并增加巨噬细胞内胆固醇积累[3]；氧化三甲胺通过沉默调节蛋白3-超氧化物歧化酶2-线粒体活性氧(SIRT3-SOD2-mtROS)信号通路激活NLRP3炎症小体诱导的血管炎症，从而促进动脉粥样硬化[6]。由此可见，氧化三甲胺在动脉粥样硬化发生发展过程中发挥着关键作用，血浆氧化三甲胺水平可能作为动脉粥样硬化高负荷的一个预测指标，氧化三甲胺水平升高可能增加心肌梗死的患病风险。氧化三甲胺促进动脉粥样硬化的机制表现在多方面，可能是由于不同类型细胞的受体或信号传导通路导致不同的调节机制，有待进一步研究。

1.2 肠道菌群及氧化三甲胺与心肌梗死的关系 通过建立心肌梗死动物模型，有研究显示，万古霉素引起的肠道菌群改变可降低大鼠血清瘦素水平，心肌梗死面积减少，缺血后心脏的机械功能得到改善，给予大鼠喂食益生菌植物乳杆菌299v可观察到一致的结果，该研究首次展示了肠道菌群变化与心肌梗死之间的机制[7]。有研究发现，芳香族氨基酸的肠道菌群代谢产物与细胞表面受体相互作用，通过Src激酶、细胞存活通路和KATP通道传递信号拮抗万古霉素引起的心肌梗死面积减少[8]。分析急性心肌梗死大鼠的肠道微生物区系发现，相较于假手术组，发病后第7天急性心肌梗死组肠道菌群丰度显著增加，肠道屏障功能明显受损，且肠道菌群变化与肠屏障损害平行[9]。由此可见，肠道菌群及其代谢物与心肌梗死之间存在关联，影响心肌梗死严重程度，微生物代谢物可能成为预测心肌梗死的新型生物标志物。

氧化三甲胺与心肌梗死的发生发展密切相关。一项临床研究发现，急性冠脉综合征病人与非急性冠脉综合征病人肠道菌群存在明显差异，如ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人气球菌科(aerococcaceae)和真杆菌属(eubacterium)丰度较高，而毛螺菌科(lachnospiraceae)丰度较低，血浆氧化三甲胺水平升高与急性冠脉综合征独立相关，与血浆氧化三甲胺水平相关的特定肠道微生物分类群可能是诊断急性冠脉综合征的潜在生物标志物[10]。Haghikia等[11]前瞻性队列研究表明，氧化三甲胺水平升高与近期缺血性脑卒中病人发生心血管事件相关，氧化三甲胺高水平提示发生心肌梗死风险增加，同时体内与氧化三甲胺相关的促炎单核细胞增加可能提示较高的心肌梗死发病风险。有研究表明，氧化三甲胺通过影响血小板Ca2+信号导致血小板高反应性并增强血栓形成的潜力[12]，从机制上阐述了氧化三甲胺水平与血栓事件风险的关系。一项研究表明，疑似稳定型心绞痛病人血浆三甲基赖氨酸水平而不是氧化三甲胺可独立预测急性心肌梗死风险[13]，与相关研究不一致，对氧化三甲胺在心肌梗死中的作用提出了质疑。总之，肠道菌群与心肌梗死关系密切，维持肠道菌群平衡，保持肠道屏障完整，可能有助于降低心肌梗死发生，但具体机制尚需进一步研究。

1.3 肠道菌群及氧化三甲胺参与心肌梗死后心血管事件 病人心肌梗死后发生二次心血管事件风险较高[14]，心肌梗死后发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)包括心脏死亡、非致命性缺血性卒中、复发性心肌梗死、需要紧急或重复血管重建治疗及因心力衰竭再次住院。Zhou等[15]发现STEMI后血液菌群丰度和多样性增加，12%以上来自肠道菌群，其产物脂多糖和D-乳酸随之易位进入血液，从而促进STEMI后全身炎症反应和心血管事件发生。有研究表明，心肌梗死前使用抗生素消耗小鼠的肠道菌群导致心肌梗死后死亡率高，而心肌梗死前补充肠道菌群代谢物短链脂肪酸(SCFAs)，心肌梗死后心脏修复能力得到提高，可能是SCFAs对免疫系统发挥重要的调节作用[16]。因此，对心肌梗死病人肠道菌群的测定分析可能有助于MACE的早期诊断和治疗。

对1 079例急性心肌梗死病人血浆氧化三甲胺分析发现，结合全球急性冠状动脉事件登记(GRACE)评分，氧化三甲胺具有独立预测急性心肌梗死病人不良预后风险的能力[17]。多项研究表明，血浆氧化三甲胺水平升高与心肌梗死后发生MACE有关[10，18-19]，氧化三甲胺可能通过促进白细胞介素-8分泌加速心肌梗死后心力衰竭发展[20]，血浆氧化三甲胺水平≤2.19 μmol/L的STEMI病人1年后发生MACE风险下降[10]，因此，可将氧化三甲胺作为心肌梗死后MACE独立于传统危险因素外的预后指标。动物实验表明，鹿红颗粒通过改善肠道菌群和肠屏障功可降低血液氧化三甲胺和脂多糖水平，从而延缓心肌梗死后心室重构[21]。因此，氧化三甲胺不仅是一个危险标志物，并且为改善心肌梗死病人预后提供有效的治疗手段。Li等[22]研究显示，除氧化三甲胺外，血浆三甲基赖氨酸水平可独立预测急性冠脉综合征病人近期和远期MACE发生。

2 通过干预肠道菌群防治心肌梗死的可行性

2.1 饮食 Kain等[23]研究显示，高热量肥胖饮食可破坏小鼠肠道微生物组成，导致粪便微生物区系中别样棒菌属(allobaculum)扩张，并改变中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)，加重心肌梗死后心力衰竭小鼠全身炎症反应。一项对ApoE-/-小鼠研究发现，鱼油和亚麻籽油均可逆转氧化三甲胺引起的粪便酸性甾醇减少，且鱼油较亚麻籽油促进SCFAs产生菌生长和降低脂多糖产生方面更强，鱼油通过降低血浆胆固醇和炎性细胞因子抑制氧化三甲胺诱导的动脉粥样硬化[24]。饮食是影响肠道菌群的重要因素，健康饮食是通过调节肠道菌群防治心肌梗死的有效策略。

2.2 运动 有研究表明，体育锻炼通过改变肠道微生物区系和减轻系统炎症反应，进而预防动脉硬化性心血管疾病，并可影响心肌梗死的发生风险[25]。Liu等[26]通过分析小鼠心肌梗死前后肠道菌群发现，中等强度运动训练引起肠道菌群结构改变，与小鼠心功能有关，如运动通过增加体内丁酸单胞菌属(butyricimonas)和阿克曼氏菌属(akkemansia)相对丰度以调节内分泌和免疫系统，从而改善心肌梗死后心功能。因此，运动、肠道菌群和心肌梗死之间有关，今后应深入探讨三者之间的作用机制和合适的运动强度，以达到最佳的防治效果。

2.3 益生菌 益生菌是有益于宿主健康的活性微生物，具有抑制炎症、改善肠道功能、保护和修复肠黏膜屏障的作用。补充益生菌可改善心肌梗死危险因素，如血糖、血脂、血压和炎症指标[27-29]。一项随机对照研究表明，心肌梗死后经皮冠状动脉介入治疗的病人补充益生菌后抑郁症状和氧化应激状态明显缓解[30]。产乳酸益生菌罗伊氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)可减少心肌梗死面积并显著改善缺血/再灌注(I/R)后心脏损伤[31]。然而，益生菌治疗存在一定的风险，可能引起机体感染，需进一步研究，提高其应用安全性。

2.4 抗生素 抗生素通过降低芳香族氨基酸的肠道微生物代谢产物水平，有效改善心肌梗死严重程度[8]。有研究显示，小鼠发生心肌梗死后出现左心功能不全和肠灌注不足，导致肠道紧密连接蛋白表达减少，通透性增高，导致肠道微生物易位引起STEMI后炎症和心血管事件，通过多黏菌素B治疗可消除肠道细菌易位，从而减轻心肌梗死小鼠炎症反应和心肌细胞损伤[15]。Borshchev等[32]研究表明，四环素(TTC)可减小正常大鼠心肌梗死面积，然而在患有化学性结肠炎(CIC)肥胖大鼠中出现相反表现，与TTC引起肠道菌群的特定变化及血清细胞因子和脂多糖水平显著升高有关，表明抗菌药物可能不适用于肥胖和炎症疾病同时存在的病人。上述研究表明，抗生素作用于肠道菌群防治心肌梗死具有一定的可行性，但使用过程中可能破坏体内微生物平衡，产生其他不良反应，因此，如何减少或避免这些不良反应并最大限度地发挥临床疗效成为今后研究关注的重点。

2.5 粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation，FMT) FMT包括收集健康供者或受者本人(自体FMT)疾病发生之前的过滤粪便，再将其注入患有某种疾病病人的肠道，进而治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病[33]。随机对照研究显示，对代谢综合征病人进行FMT，6周后发现病人胰岛素敏感性得到明显改善[34]。已有研究表明，动脉粥样硬化易感性通过FMT进行传播[35]，因此FMT可能成为治疗心肌梗死的有效手段。然而，FMT的应用需谨慎，因其治疗与肠道菌群紊乱相关疾病的同时可能引起相关并发症[36]，有效性和安全性仍需验证。

3 小 结

近年来，心脏与肠道之间的联系引起了广泛关注，越来越多的研究表明肠道菌群及其代谢物氧化三甲胺参与心肌梗死的发生、发展及预后，并进一步为防治心肌梗死提供了潜在靶点。目前研究尚未完全阐明肠道菌群介导心肌梗死的内在分子机制，有关致病和预后的具体肠道菌群及代谢物类型未确定，以肠道菌群为目标的干预措施尚不明确。因此，需要深入研究阐明肠道菌群与心肌梗死之间关系的作用机制，并进一步从分子水平模拟这些机制，从而为靶向调节肠道菌群防治心肌梗死提供可行性。