钠-葡萄糖共转运体2抑制剂治疗慢性心力衰竭的研究进展

李 宸，史雨清，李 烽，朱永翔，陆丽洁，龙明智

糖尿病是对人类健康最具威胁的慢性疾病之一，我国伤残调整生命年排名中糖尿病已从1990年的第19位升至2017年的第8位[1]。一项大规模前瞻性队列研究显示，我国43.2%的糖尿病病人死于心脑血管疾病[2]。另一项对全球约450万例2型糖尿病病人(中位病程为10年)进行的回顾研究显示，至约32.2%的2型糖尿病病人合并心血管疾病，约14.9%合并心力衰竭[3]。流行病调查研究显示，至2019年我国约有1 370万例心力衰竭病人[4]，随着人口老龄化进展，这一数据将继续增加。>80岁人群中心力衰竭患病率接近12%[5]。

有研究发现，糖尿病易导致心肌间质纤维化、左心室肥厚、血管内皮功能障碍和微血管病变，进一步加重心力衰竭[6]，心力衰竭则会增加糖尿病病人发生严重心血管不良事件的风险[7]。对2型糖尿病合并心力衰竭病人的治疗，既往认为将降低血糖为首要目标，而研究证实强化降糖不能有效降低2型糖尿病病人心血管死亡风险和全因死亡风险[8]，因此，需要一种能减少心血管事件发生的降糖药。钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)作为一种新型口服降糖药，已有研究证实其可显著降低2型糖尿病合并心力衰竭病人住院率、心血管死亡率及全因死亡率[9]。有研究显示，SGLT2i从糖尿病领域进入了心力衰竭领域，为广大心力衰竭病人带来了福音[10]。现综述SGLT2i治疗慢性心力衰竭的研究进展，其机制可能为通过改善心肌代谢、降低心脏负荷及逆转心室重塑发挥作用。

1 SGLT2i在心力衰竭病人中的应用

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS及DECLARE TIMI-58纳入的研究对象均为2型糖尿病伴有或不伴有心力衰竭的病人[9]，DAPA-HF[10]研究是一项针对心力衰竭伴有或不伴有2型糖尿病病人展开的多中心随机对照试验，DAPA-HF纳入来自20个国家的4 744例左室射血分数<40%和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高的慢性心力衰竭病人，其中2 605例(54.9%)为非糖尿病病人；该研究将病人随机分为达格列净组(2 373例)和安慰剂组(2 371例)，主要复合终点为心血管死亡、心力衰竭住院和急性心力衰竭发作；经过18.3个月随访，结果显示，达格列净组相较于安慰剂组，主要复合终点事件降低了25%[HR=0.75，95%CI(0.65，0.85)，P=0.000 01]，全因死亡风险降低了17%[HR=0.83，95%CI(0.71，0.97)，P=0.022]，证明达格列净为心力衰竭病人带来获益[10]。

DAPA-HF研究存在一定的局限性：一方面，纳入的研究对象已接受符合相关指南的改良抗心力衰竭治疗，药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、沙库巴曲缬沙坦及醛固酮受体拮抗剂等；另一方面，纳入的研究对象均是左室射血分数<40%的射血分数降低型心力衰竭病人，故对于未接受过改良抗心力衰竭治疗及射血分数保留型心力衰竭病人，SGLT2i能否产生同样的心血管获益未可知。目前已有EMPEROR-preserved及DELIVER(均纳入射血分数保留型心力衰竭伴有或不伴有2型糖尿病的病人)等大型临床研究正在进行中[9]。

纳入718 043例美国2型糖尿病病人的OBSERVE-4D研究显示，卡格列净与其他类型降糖药相比可显著降低总体心力衰竭人群住院风险的61%[11]。EMPRISE研究结果显示，恩格列净较西格列汀能显著降低病人心力衰竭住院风险达50%[12]。CVD-REAL[13](研究对象主要为欧美人群)和CVD-REAL 2[14](研究区域扩展至亚太和中东地区)研究显示，SGLT2i相较于其他降糖药，可使心力衰竭住院风险分别下降39%和36%，复合终点事件分别减少46%和40%。CVD-REAL 3研究显示，SGLT2i可使复合肾脏终点事件降低51%，证实了SGLT2i治疗慢性肾脏病病人有显著疗效[15]。近年来随着CREDENCE、DAPA-CKD及EMPA-KIDNEY等研究的开展，SGLT2i的肾脏保护作用已得到证实[16]。

2 SGLT2i治疗慢性心力衰竭的作用机制

SGLT2i通过抑制肾近曲小管葡萄糖、钠重吸收，降低肾糖阈，从而发挥降血糖，降糖化血红蛋白，降尿酸，控制血压及减轻体重的作用[17]。但上述机制不能完全解释SGLT2i在多项大型随机对照研究中带来的心血管获益，故具体机制有待进一步分析。

2.1 改善心肌代谢 SGLT2i可降低血糖，刺激胰岛α细胞，胰岛素降低和胰高血糖素升高，因而脂肪动员增强，肝脏内酮体生成增多[18]。心肌利用酮体供能，可显著提高能量效率，减轻心力衰竭病人以游离脂肪酸供能产生的心肌脂毒性[19]。Kim等[20]研究显示，酮体增多可抑制含NLR家族PYRIN域蛋白3(NLRP3)炎性小体激活并减少白细胞介素1β分泌，从而发挥心脏保护作用。Nambu等[21]研究显示，使用SGLT2i治疗心肌梗死2周后的心力衰竭小鼠，可明显改善其运动耐量。然而，酮体的生成增加了病人酮症酸中毒风险，且多数为血糖正常型酮症酸中毒，故病人出现口渴加重、恶心呕吐等先兆症状时，临床医生应予以足够重视[22]。

2.2 降低心脏负荷 SGLT2i使尿糖排泄增多，引起渗透性利尿，从而减轻心脏前后负荷[23]。渗透性利尿可造成肾小球滤过率轻度升高及髓袢升支NaCl重吸收减少，进一步刺激管球反馈，入球小动脉收缩，缓解肾小球“三高”状态(即高压力、高灌注、高滤过)[23]；同时肾素分泌减少，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，舒张血管，改善水钠潴留[24]。有研究发现，SGLT2i可结合并抑制位于肾近曲小管的钠-氢交换体3，阻碍氢离子排入肾小管并与碳酸氢根结合，从而减少小管液中水重吸收，进一步减轻心力衰竭病人的水钠潴留[25-26]。

2.3 逆转心室重塑 心力衰竭病人易合并代谢性酸中毒，显著增加心肌细胞钠-氢交换体1活性。相关研究显示，SGLT2i可抑制位于心肌中钠-氢交换体1，进而降低心肌细胞钠离子、钙离子水平，减轻钙超载导致的心肌损伤和心室肥厚[25，27]。EMPA-HEART Cardio Link-6研究显示，恩格列净通过减少组织间液，在不减少左室容量基础上降低左室质量指数[28]。SGLT2i可显著改善心脏舒缩功能。Tanaka等[29]研究显示，使用达格列净治疗心力衰竭6个月后，病人左室整体纵向应变显著提高，整体纵向应变已证实在心脏收缩功能不全早期(射血分数尚无明显变化时)减低[30]。Pabel等[31]研究显示，恩格列净通过提高大鼠心肌肌丝调节蛋白磷酸化水平，可有效降低心肌僵硬度，进而改善心室舒张功能。Packer[32]研究显示，SGLT2i可调节瘦素分泌，减少心外膜脂肪沉积，减轻血管外膜炎症，有利于改善心室舒张功能。Zhang等[33]对射血分数保留型心力衰竭猪给予达格列净治疗9周后，发现达格列净可降低交感神经张力，抑制炎症反应，通过恢复受损的一氧化氮-环鸟苷酸途径，继而改善心脏舒张功能，逆转心室重塑。SGLT2i可能为一种治疗射血分数保留型心力衰竭的潜在手段。

3 SGLT2i在心力衰竭治疗中的应用前景

2019年欧洲心脏病学学会(ESC)与欧洲糖尿病研究协会(EASD)发布的《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》[34]已推荐合并高危或极高危心血管风险的病人，无论血糖水平如何，均应使用SGLT2i。2020年加拿大心血管学会(CCS)/加拿大心衰学会(CHFS)发布的心力衰竭指南[35]提到可将SGLT2i用于治疗左室射血分数≤40%且不伴有糖尿病的轻度、中度心力衰竭病人。美国糖尿病学会(ADA)发布的《糖尿病医学诊疗标准》[36]指出，SGLT2i的使用不再受糖化血红蛋白是否达标限制，建议早期使用，并推荐与其他药物联合使用。目前，我国批准上市的SGLT2i有恩格列净、卡格列净和达格列净，不同的SGLT2i对心力衰竭的治疗效果有无差异仍需进一步分析。新一代抗心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦取得突破，SGLT2i与沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗方面的疗效对比需进一步研究。

SGLT2i的使用可能带来低血糖、脱水、生殖系统感染、泌尿道感染及酮症酸中毒等副作用。日本糖尿病学会发表的《正确使用SGLT2i的专家建议》[37]为SGLT2i的合理规范化使用提供了建议。临床中，建议行个体化药物减量以应对联合用药所致的低血糖风险；应注意及时补液预防渗透性利尿引起的脱水及尿路感染[37]。

4 小 结

SGLT2i集降糖、保心、护肾于一体，是慢性心力衰竭病人的优选，也可作为糖尿病合并心力衰竭病人的选择。目前，SGLT2i治疗慢性心力衰竭已获得多项大型随机对照试验支持，并在多国指南中受到一致推荐。但其具体作用机制有待进一步研究。