HIV感染/AIDS合并结核病的临床及免疫学特点研究进展

郭 静，沈银忠

（复旦大学附属公共卫生临床中心感染与免疫科，上海 201508）

结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染所致的慢性传染病。人体感染MTB 后，免疫系统被激活以清除MTB，因此90%～95%的感染者并无症状，不会发展成为结核病，只有5%～10%的人感染后会发展为结核病[1]。结核病是人获得性免疫缺陷病毒感染（human immunodeficiency virus,HIV） 感染/获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者最常见的机会性感染，也是导致HIV 感染/AIDS 患者死亡的主要原因之一[2]。世界卫生组织发布的报告显示，2019年全年，全球有1 000 万人罹患结核病，其中8.2%的患者为HIV 感染/AIDS患者[3]；2019年全年，全球有69 万人死于AIDS[4]，其中20.8 万人死于HIV 相关的结核病[3]。HIV 感染/AIDS 合并结核病已成为影响公众健康的重要公共卫生问题。

由于HIV 与MTB 间的相互作用，HIV 感染/AIDS 合并结核病患者表现出与HIV 阴性结核病患者不同的流行病学及临床特征[5]。HIV 感染是结核病发病的独立危险因素[6]，HIV 感染者发生活动性结核病的风险是HIV 阴性人群的26～31 倍[7]；且MTB 感染对HIV 感染者的免疫反应产生了负面影响，加速了HIV 感染向AIDS 的进展[6]。此外，与HIV 阴性的结核病患者不同，HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的临床症状不典型，且肺外结核常见，影像学表现不典型，痰抗酸染色涂片阴性率高，缺乏结核病特征性的组织病理学表现。HIV 感染/AIDS 合并结核病患者由于存在结核病相关的免疫重建炎症反应综合征、抗结核治疗药物与抗病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）药物之间的相互作用、药物不良反应、患者依从性等情况，使得治疗方案的制定更加复杂和困难[8]。因此，临床医师必须了解HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的免疫特征，明确HIV 与MTB 之间的相互作用及HIV/MTB 合并感染对临床诊治的影响。本文将对HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的临床和免疫学特征进行归纳和总结，为临床诊治和研究提供参考。

HIV 感染/AIDS 合并结核病的临床特点

一、HIV 感染/AIDS 合并结核病患者病死率升高

Gupta 等[9]的荟萃分析显示，根据流行病学调查数据和尸检结果，在资源有限的国家中，约40%的成人HIV 感染/AIDS 死亡患者合并有结核病；且有一部分患者，尤其是结核性脑膜炎患者，是在死亡后尸检时才被诊断出结核病，因此HIV 相关结核病的病死率仍有可能被低估。一项针对全球疾病负担的研究评估了全球185 个国家和地区的特定原因死亡率，在传染性疾病中，HIV 感染/AIDS 的死亡率为12.1/10 万人，HIV 感染/AIDS 合并药物敏感性结核病的死亡率为2.5/10 万人，HIV 感染/AIDS 合并耐多药结核病的死亡率为0.3/10 万人[10]。因此，合并结核病仍是HIV 感染/AIDS 患者死亡的最大危险因素。Bisson 等[11]的研究提示，HIV 感染/AIDS 合并耐药结核病的患者，无论是否接受ART，其病死率均高于HIV 阴性的耐药结核病患者。总之，HIV 感染/AIDS 合并结核病患者，面临更高的死亡风险。

二、HIV 感染/AIDS 合并结核病的诊断难度高

由于HIV 与MTB 同时存在，与HIV 阴性结核病患者相比，HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的实验室诊断及影像学诊断有其相对特异性。

1.临床症状不典型：CD4+T 淋巴细胞计数＞350 个/μL 的HIV 感染/AIDS 合并结核病患者，其临床表现与HIV 阴性结核病患者相似。但是在晚期AIDS 患者中，尤其是CD4+T 淋巴细胞计数＜200 个/μL 的患者，临床症状不典型[12]。Reid等[13]的研究表明，根据HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的CD4+T 淋巴细胞计数水平高低，临床症状可以表现为发热、咳嗽、咯血、盗汗等典型结核病症状，也可以无上述典型结核病症状，甚至以其他非特异性症状为首发症状。

2.抗酸染色涂片检查阴性率高：抗酸染色涂片镜检是临床上最常用的病原学诊断手段之一。在Reid 等[13]的荟萃分析中提出，24%～61%的HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的抗酸染色涂片镜检为阴性。印度的一项研究对首次就诊的HIV 感染/AIDS 患者进行了结核病筛查，发现仅31%的结核病患者的痰抗酸染色涂片镜检为阳性[14]。

3.影像学及组织病理学表现不典型：CD4+T 淋巴细胞计数＞350 个/μL 的HIV 感染/AIDS 合并结核病患者，其胸部X线摄影常表现为肺上叶阴影，伴或不伴空洞。CD4+T 淋巴细胞计数＜200 个/μL 的患者，其胸部X 线摄影表现多样，肺中、下叶间质性病变及粟粒样渗出较多见，而空洞表现少见，纵隔淋巴结肿大较肺门淋巴结肿大多见[2，12]。组织病理学检查结果也受患者免疫抑制程度的影响，在严重免疫抑制的HIV 感染/AIDS 合并结核病患者中，病理组织中典型结核肉芽肿形成不良，甚至无典型结核肉芽肿形成[15]。

因此，在HIV 感染/AIDS 患者中，提高结核病的诊断能力，尤其是痰抗酸染色涂片阴性患者结核病的诊断率，对降低HIV 感染/AIDS 合并结核病患者病死率尤为重要。尽管在标本中培养出MTB 是诊断结核病的金标准[2]，但由于培养耗时长，且医疗资源匮乏地区进行液体培养的成本高，在HIV感染/AIDS 人群中，实现对结核病早发现、早诊断、早治疗的目标仍然较为困难[16]。

目前已经有新的MTB 检测技术应用于临床，如结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（Xpert Mycobacterium tuberculosis/Rifampicin，Xpert MTB/RIF）、侧向流动尿液脂阿拉伯甘露聚糖抗原检测、环介导等温扩增（loop-mediated isothermal amplification,TB-LAMP）、探针-反向杂交技术、探针-熔解曲线技术、第二代测序技术等，均在HIV 感染/AIDS 合并结核病的诊断中有应用。较传统检测而言，这些新检测技术可提高诊断HIV 感染/AIDS 合并结核病的灵敏度和特异度[17]，但仍面临局限性。在一项荟萃分析中，研究者提出Xpert MTB/RIF 检测在不同样本中有不同的检测灵敏度，在淋巴结样本和脑脊液样本中灵敏度较高，而在胸水样本中灵敏度较低[18]。与传统的MTB 检测方法相比，新检测技术的使用成本较高，且尚需进一步行更多临床研究来验证其诊断准确性。因此，快速诊断、经济实用、操作容易的结核病诊断技术仍然亟待研究。

三、HIV 感染/AIDS 合并结核病治疗复杂

由于存在HIV 和MTB 这2 种病原体，HIV 感染/AIDS合并结核病的患者其免疫系统功能恶化加速，及时、有效地对患者进行治疗是降低病死率的最佳策略[6]。HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的治疗涉及ART 和抗结核治疗两方面，因此，药物之间的相互作用、患者依从性差、日趋严重的耐药问题以及结核病相关的免疫重建炎症反应综合征，都使得HIV 感染/AIDS 合并结核病的治疗复杂化[19]。

1.ART 启动时机：对HIV 感染/AIDS 合并结核病患者尽早开始ART 是目前的临床共识。一项荟萃分析提供了尽早启动ART 可以降低HIV 感染/AIDS 合并结核病患者死亡率的证据。该研究提出，尽管尽早启动ART 使患者面临结核病相关的免疫重建炎症反应综合征的风险，但其获益高于风险；并提出，在肺外结核以及耐药结核患者中，ART 的最佳时机值得进一步研究[20]。而另一项荟萃分析指出，对于CD4+T 淋巴细胞计数＜50 个/μL 的患者，抗结核治疗后2 周内启动ART 对患者是有益的；但对于CD4+T 淋巴细胞计数＞50 个/μL 的患者而言，将ART 启动时间延迟到抗结核治疗强化期结束后，并不会影响患者的生存率[16]。总之，尽管最佳启动时机的问题较为复杂，但在临床实践中，需根据患者实际情况，做到治疗个体化。

2.药物治疗及剂量调整：抗结核治疗药物与ART 药物之间的相互作用和药物之间不良反应的叠加是使治疗复杂化的另一重要原因。在临床医师制定治疗方案时，应注意药物之间的相互作用，同时应加强对不良反应的监测。抗结核药物与ART 药物之间相互作用以及药物剂量调整方案可参考《2017 版HIV 合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》[2]。

HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的免疫学特点

一、HIV 感染者对MTB 的易感性升高

目前，HIV 感染者对MTB 易感性升高的相关机制研究如下。

1.CD4+T 淋巴细胞减少：HIV 感染人体后，病毒表面的包膜糖蛋白gp120 与宿主免疫细胞上的CD4 分子和CCR5或CXCR4 受体结合，进入宿主细胞，病毒RNA 与宿主细胞DNA 整合，进而病毒进行复制，并诱导机体免疫应答[21]。HIV感染机体后，最重要的免疫特征是CD4+T 淋巴细胞的减少。首先是肠道黏膜中的记忆CD4+T 淋巴细胞减少，随之是纯真CD4+T 淋巴细胞逐渐减少，随着感染的进展，胸腺中纯真CD4+T 淋巴细胞的生成也逐步受到损害[6]。此外，HIV 感染后机体免疫系统激活，少量CD4+T 淋巴细胞释放出肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和干扰素γ（interferonγ,IFN-γ），使得炎症反应持续存在，CD4+T 淋巴细胞的功能逐步失调，Th1/Th2 比例失衡[22]。在CD4+T 淋巴细胞逐步出现数量减少及功能失调的情况下，HIV 感染者对MTB 的易感性升高。

然而，来自南非的一项队列研究发现，即便在CD4+T 淋巴细胞计数＞500 个/μL 时，HIV 感染者感染MTB 的可能性依然升高[23]。这可能与外周血CD4+T 淋巴细胞计数不能充分反映黏膜CD4+T 淋巴细胞耗竭程度有关[24]；也可能在HIV 感染后，持续免疫激活导致CD4+T 淋巴细胞功能障碍有关[6]。Manabe 等[25]的研究发现，基线IFN-γ、可溶性CD14（soluble CD14，sCD14）、CXC趋化因子配体10 （CXC chemokineligand-10，CXCL-10）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophages-colony stimulating factor，GM-CSF）表达水平高的HIV 感染者，发生结核病的风险明显升高；基线白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、IL-1β 和TNF-α 表达水平高的HIV 感染者，其发生结核病以及死亡的风险均升高。Kalsdorf等[26]的研究比较了HIV 阳性与HIV 阴性的结核病患者支气管肺泡灌洗液中CD4+T 淋巴细胞的表达，发现HIV 感染者支气管肺泡灌洗液中CD4+T 淋巴细胞明显减少，且MTB 特异性CD4+T 淋巴细胞的功能严重受损，表达IFN-γ、TNF-α及IL-17 的多功能CD4+T 淋巴细胞较HIV 阴性者明显减少。这些研究佐证了HIV 感染者其免疫激活驱动的MTB 特异性CD4+T 淋巴细胞数量减少和功能障碍导致了其对MTB的易感性升高。

2.CD8+T 淋巴细胞的分化和功能受损：Suarez 等[27]的研究观察了HIV/MTB 合并感染患者中的MTB 特异性CD8+T淋巴细胞表达和分化情况，研究发现，与健康人相比，HIV/MTB 合并感染患者中的CD8+T 淋巴细胞功能受损且分化异常，表现为CD45+RA+表达较低；同时还观察到了HIV/MTB合并感染的患者，CD27+CD8+T 淋巴细胞中程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）升高，这表明HIV/MTB 合并感染的个体，CD8+T 淋巴细胞不足以发挥其细胞毒作用，可能会导致HIV 阳性的潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）者的MTB 再激活。

3.巨噬细胞活化及功能受损：巨噬细胞在机体抗MTB免疫中也发挥重要作用[28]。在HIV 感染的患者中，由于HIV感染了巨噬细胞，导致了巨噬细胞对MTB 的吞噬、抗原呈递、病原体杀灭作用受损；此外，HIV/MTB 合并感染者中，由于巨噬细胞活化，产生一系列细胞因子，而这些细胞因子构成的促炎微环境，也导致了2 种病原体的共同生存[29]。总之，HIV 感染后巨噬细胞活化及功能受损，也导致了HIV 患者对MTB 的易感性升高。

4.体液免疫功能受损：由于宿主CD4+T 淋巴细胞数量减少和功能障碍，进一步导致B 淋巴细胞的数量减少和抗体反应下降[30]，这意味着在HIV 感染/AIDS 患者中，除了细胞免疫，体液免疫也同时受损，这使得机体失去了另一层保护屏障，导致HIV 感染/AIDS 患者对MTB 的易感性升高。

二、MTB 感染加速了从HIV 感染到AIDS 发病的进程

对HIV 感染者而言，MTB 的感染也会加速HIV 感染到AIDS 发病的疾病进程[6]，具体机制如下。

1.CD4+T 淋巴细胞减少及MTB 特异性CD4+T 淋巴细胞对HIV 易感：Fenwick 等[31]的研究显示，HIV 感染者感染了MTB 后，由MTB 介导的Th1 激活受损，加之CD4+T 淋巴细胞的减少，形成了有利于HIV 复制的炎症环境，导致了疾病进展。Geldmacher 等[32]的研究指出，感染MTB 后机体内MTB特异性CD4+T 淋巴细胞表达IL-2 的能力增强，这使得MTB特异性CD4+T 淋巴细胞对HIV 易感。

2.TNF-α 促进HIV 的复制：MTB 感染后，结核肉芽肿内主要的细胞因子之一就是TNF-α。在de Noronha 等[33]的研究中观察到，HIV/MTB 合并感染患者中，典型结核肉芽肿形成不良，并易出现坏死，之后大量TNF-α 被释放入血。TNF-α经过氧化介质激活核因子κB （nuclear factor kappa-B，NFκB）通路可增加HIV 的复制[34]，这也是MTB 感染使得HIV感染进展加速的可能机制。

3.谷胱甘肽消耗：谷胱甘肽是体内重要的抗氧化剂，在HIV 和MTB 的抗感染中有重要作用。在HIV 感染/AIDS 合并结核病患者中，一方面谷胱甘肽被消耗，另一方面炎症状态下自由基的产生增加，使机体的氧化应激障碍，机体氧化应激功能的障碍可能会增加HIV 的复制，进而导致疾病进展[33]。因此，对HIV 感染/AIDS 合并结核病患者，补充谷胱甘肽，可能具有潜在的治疗价值。

总之，HIV/MTB 合并感染的患者，MTB 会经由T 细胞消耗、结核肉芽肿形成不良、氧化应激障碍等作用，加速从HIV感染到AIDS 发病的进展。

三、HIV/MTB 合并感染后细胞因子的变化

HIV/MTB 合并感染后，免疫系统响应病原体感染，会上调或下调炎症因子的表达水平，从而使机体呈现出不同的免 疫状 态[5，8]。

在HIV/MTB 合并感染患者中，Devalraju 等[35]检测了HIV感染/AIDS 合并LTBI 患者和HIV 感染/AIDS 合并活动性结核病患者中IL-17 和IL-22 的表达情况，结果发现，与健康对照者相比，LTBI 患者会产生大量的IL-17 和IL-22；而HIV阳性的LTBI 患者及活动性肺结核患者与HIV 阴性的LTBI患者相比，产生的IL-17 和IL-22 减少，同时IFN-γ 减少而IL-10 增加。在Bandaru 等[36]的研究发现，PD-1 增多可以导致IL-17 减少。HIV 感染后，CD4+T 细胞表达PD-1 增多[37]，HIV阳性的LTBI 患者和HIV 阳性的活动性肺结核患者表达了更多的PD-1，从而降低了IL-17 的表达水平。Devalraju 等[38]的实验还发现，在HIV 阳性的LTBI 或活动性肺结核患者中，调节性T 淋巴细胞的数量增多，其可通过IL-10 抑制IL-17 和IL-22 的产生。另一项观察HIV/MTB 合并感染患者免疫变化的研究发现，IL-4 和IL-10 同步变化，都有抑制IL-17 和IL-22 产生的作用[39]。MTB 感染后，MTB 特异性的CD4+T 淋巴细胞还可产生IFN-γ、IL-2、TNF-α 等细胞因子，从而发挥免疫保护作用[40]。Amelio 等[41]的研究发现，HIV/MTB 合并感染的患者，产IL-4、IL-5、IL-13 的MTB 特异性CD4+T 淋巴细胞亚群明显减少，产IL-2 的MTB 特异性CD4+T 细胞和CD8+T 细胞明显减少；IL-4、IL-5、IL-13 的减少与MTB 特异性CD4+T 细胞或CD8+T 细胞中转录因子GATA 结合蛋白3 抗体（Gata-3）的表达下降有关，而IL-2 的减少则与HIV 感染后CD4+T 细胞中PD-1 的增加有关。

总之，这些研究提示，HIV 感染后MTB 特异性CD4+T 淋巴细胞相关的促炎因子表达下调，这可能促进了HIV 感染的进展。我国一项研究比较了HIV 感染/AIDS 合并结核病、HIV 感染者及健康人中细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IL-22、负性调节因子SOCS3的表达，发现SOCS3 和IL-6 水平在HIV 感染/AIDS 合并结核病的患者中显著升高，Th1 细胞因子IFN-γ 和IL-2 的水平在HIV 感染/AIDS 合并结核病患者中下降，IL-4、IL-6、IL-10 水平在HIV感染/AIDS 合并结核病患者中高于HIV 感染/AIDS 患者，而IL-17 水平在HIV 感染/AIDS 合并结核病患者中低于HIV感染者和健康人[42]。另一项临床研究也比较了HIV 感染/AIDS 合并结核病患者、HIV 阴性结核病患者、HIV 患者的IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α 细胞因子水平，发现HIV 感染/AIDS 合并结核病患者中的IL-10 和TNF-α 水平升高更加明显，而IL-6、IL-8、IFN-γ 水平在HIV感染/AIDS 合并结核病患者中也有明显升高[43]。

细胞因子表达水平的变化可以反映机体的免疫状态，不同治疗时间点的炎症因子变化可以反映机体免疫功能的平衡状态。对HIV 感染/AIDS 合并结核病患者细胞因子水平变化的研究，有助于临床医师判断患者的炎症状态及患者预后，也有助于进一步研究HIV 和MTB 这2 种病原体间相互作用的分子机制、信号通路以及免疫细胞功能。

四、抗结核治疗和ART 后细胞因子的变化

ART 可以显著提高HIV 感染/AIDS 患者的生存率，在HIV 感染/AIDS 治疗史上有重大意义。Saharia 等[44]的研究比较了HIV 阳性与HIV 阴性的结核病患者在抗结核治疗前、后的细胞因子表达谱，发现HIV 感染/AIDS 合并结核病患者经抗结核治疗后PD-1 和细胞毒T 淋巴细胞相关抗原-4 水平下降，IFN-γ、IL-2、TNF-α 水平升高。Sutherland 等[45]的一项横断面研究发现，ART 后患者的CD4+T 淋巴细胞数量上升，但MTB 特异性CD4+T 淋巴细胞分泌的IFN-γ 水平明显降低，在ART 1年后，机体对MTB 的免疫效应尚未完全恢复。鉴于IL-12 是驱动Th1 反应的重要细胞因子，Sutherland等[45]的研究发现，体外试验中与IL-12 一起培养时，MTB 特异性CD4+T 淋巴细胞分泌IFN-γ 水平升高，提示ART 后树突状细胞分泌IL-12 的功能受损，ART 并不能逆转HIV/MTB 合并感染患者的IL-12-IFN-γ 轴缺陷，因此ART 后患者对MTB 的免疫保护效应并不能完全恢复。另外，Desalegn[46]的横断面研究发现，在ART 1年以上的患者体内，MTB 特异性的IFN-γ 应答增强，但IL-2 的应答没有变化，同时IL-2 的应答与ART 时间呈负相关。这也提示在ART 1年后，机体并未完全恢复对MTB 的免疫作用。IL-2 可能是在早期的免疫保护中发挥作用。Tan 等[47]的研究显示，予HIV/MTB 合并感染患者重组IL-2 治疗，可能会在早期提高机体对MTB 的清除率，恢复肺功能。

小 结

HIV 感染/AIDS 合并结核病患者的临床症状和影像学表现不典型，肺外结核多见，而且由于抗结核治疗药物与ART 药物之间存在相互影响，该类患者的临床诊疗面临挑战。HIV、MTB 之间复杂的相互作用使得合并感染者的免疫呈现出相对特异性。HIV 感染导致机体CD4+T 淋巴细胞数量减少和功能障碍，引起B 淋巴细胞的数量减少和抗体反应下降，导致HIV 感染/AIDS 患者对MTB 的易感性升高。MTB 可经由T 细胞消耗、结核肉芽肿形成不良、氧化应激障碍、TNF-α 表达上调等作用加速HIV 感染向AIDS 进展。HIV 感染后会抑制机体对MTB 的保护性免疫反应，上调或下调炎症因子的表达，导致MTB 感染的进展、播散，而患者接受ART 后机体并未完全恢复对MTB 的免疫作用。深入研究HIV/MTB 合并感染的免疫机制，有助于寻找更好的诊断、预后判断生物标志物，并为寻找新的治疗药物奠定基础。