免疫检查点抑制剂致甲状腺损伤的诊治进展

顾卫琼

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科，上海 200025）

免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitor,ICI）是一类用于癌症免疫治疗的新型药物，近年来其在晚期癌症患者中的应用越来越广泛，其适应证已从黑色素瘤扩展到其他晚期癌症[1]。目前临床应用的ICI 主要包括细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1） 抑制剂和PD-1 配体（programmed death-ligand 1,PD-L1）抑制剂三类。CTLA-4、PD-1、PD-2 以 及PD-1L在正常生理情况下,具备下调T 细胞的促炎反应、允许机体免疫耐受、并限制免疫系统激活相关组织损伤的功能[2]。CTLA-4 和PD-1 均在T 细胞表面表达，而PD-L1 和PD-L2 则在肿瘤细胞或其他免疫细胞表面表达。CTLA-4 作用于免疫应答的起始阶段，能够下调T细胞活化。而PD-1 一般作用于免疫应答的效应阶段，其与PD-L1 结合后可抑制T 细胞的活化及杀伤功 能[3]。ICI 可阻断PD-1/PD-L1 或CTLA-4/CD28共抑制信号通路来激活T 细胞，诱导T 细胞发起对肿瘤细胞的细胞毒性攻击，从而发挥抗肿瘤作用。

虽然ICI 治疗的抗肿瘤效果理想，但该类药物会导致机体外周免疫耐受丧失，造成对非肿瘤细胞的免疫攻击，进而发生非预期的组织损伤和多系统器官功能障碍[4]，即发生免疫相关的不良事件（immune-related adverse events，irAE）。内分泌腺体具有血供丰富的特点，对免疫反应的敏感性较高[5]，故而在ICI 治疗中易受累及，其中甲状腺功能障碍和垂体炎多见，其他罕见的内分泌系统损伤还包括肾上腺功能不全、甲状旁腺功能减退症以及与免疫治疗相关的1 型糖尿病伴糖尿病酮症酸中毒及尿崩症[6]。ICI 治疗中，甲状腺损伤较为常见，但多数患者症状轻微，不影响抗肿瘤治疗，但少数患者会因此停用ICI，故规范监测甲状腺功能并在早期发现甲状腺损伤十分重要。目前国内外尚缺乏单独针对ICI 致甲状腺不良反应的专家共识或指南，笔者将就ICI 引发的甲状腺损伤作一论述，并讨论其相关的临床特征和处理原则。

ICI 致甲状腺损伤的临床表现

在ICI 使用过程中，如患者出现不明原因的体重减轻、怕热、焦虑、颤抖、心悸，或不明原因的体重增加、怕冷、便秘、抑郁、疲劳等不适，建议进行甲状腺功能检测。与此同时，患者使用ICI 后发生不良反应时，因皮炎、腹泻、肝毒性、神经病变和肺炎等临床表现更为显著，往往会导致甲状腺功能异常相关的不适被忽略，针对上述人群，建议定期进行甲状腺激素的筛查和评估。

ICI 治疗后患者发生的甲状腺损伤多为破坏性甲状腺炎所致的原发性甲状腺功能减退，其他甲状腺损伤的类型还包括垂体炎所致的继发性甲状腺功能减退以及继发性格雷夫斯病 （Graves disease,GD）所致的甲状腺功能亢进。因ICI 刺激激活促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）而引发GD 极为罕见。此外，双相甲状腺炎存在于伴有抗甲状腺破坏性抗体阳性的患者中，在发生一过性或短期的甲状腺毒症后，其甲状腺功能可恢复正常，并可进一步发展为甲状腺功能减退，该病在ICI 使用者中有0.6%～3.2%的发生率[7]。

一、甲状腺功能亢进

当患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和排便次数增加、体重减轻等症状时，需考虑甲状腺功能亢进症的存在。病因包括GD 以及一过性破坏性甲状腺炎发生的可能,需加查TRAb 滴度，对于结果为阴性者，有必要进一步行甲状腺核素扫描或摄碘率检查来判断相关病因。

一项回顾性分析[7]发现，在243 例ICI 诱导的甲状腺毒症患者中，有5 例为TRAb 阳性（占队列的2%），其中2 例GD 患者为接受ICI 治疗后极短时间内发生，症状典型，需要接受长期抗甲状腺药物治疗，其他3 例患者经历了双相甲状腺炎后出现继发性甲状腺功能减退，需要接受长期替代治疗。另有3 例患者在开始ICI 治疗前，已被诊断为GD，在ICI 治疗期间，其甲状腺激素水平并未进一步升高，反而逐渐发展为甲状腺功能减退，故予停用抗甲状腺药物，并改用优甲乐行长期替代治疗。该研究认为，其原因可能是由于TRAb 从刺激性抗体转变为阻断性抗体，或者是由于甲状腺炎加重了GD。该研究中没有病例出现严重的GD 眼病，也无病例因甲状腺功能异常而中断ICP 治疗。

二、甲状腺功能减低

患者使用ICI 出现不明原因的体重增加、怕冷、便秘、抑郁、疲劳等症状，结合血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平升高伴血清游离甲状腺素和（或）游离三碘甲状腺原氨酸水平降低，可考虑为原发性甲状腺功能减低。如其血清TSH 水平不升高或出现降低，同时伴血清游离甲状腺素和（或）游离三碘甲状腺原氨酸水平降低，则应考虑垂体损伤（垂体炎）可能，需进一步评价其全垂体功能。

2 项回顾性研究和2 项前瞻性研究均显示，TPOAb 和（或）甲状腺球蛋白抗体阳性与治疗期间40%～70%的甲状腺功能减退风险相关，ICI 诱导甲状腺功能减退患者的抗甲状腺自身抗体阳性率在75%～100%[8-11]。

三、甲状腺炎

ICI 引发甲状腺炎时，患者可出现高甲状腺素或低甲状腺素血症，亦或甲状腺激素水平在正常范围内，或仅表现为甲状腺相关抗体（如甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体）升高[12]。

四、甲状腺相关性眼病

Sagiv 等[13]报道了1 例与ICI 诱导性甲状腺功能亢进及眼眶病变相关的病例，在使用糖皮质激素治疗后，该患者的甲状腺功能亢进自行消退。

在一项包括6 例GD 眼眶病但无甲状腺功能亢进的病例报告[14]中，所有患者均接受了糖皮质激素治疗以缓解眼部炎症，无一例出现甲状腺功能亢进，也无一例发展为甲状腺功能减退。在这6 例患者中，只有2 例显示TRAb 阳性，故笔者认为可以重新考虑其他4 例患者的GD 诊断，因为其可能是ICI 诱导的眼眶病变，而不是GD。

五、其他表现

因在接受CTLA-4 抑制剂和免疫联合治疗的患者中有4.5%～7.7%可能发生垂体炎，一些垂体功能障碍相关的非特异性症状可能与甲状腺功能减低的症状重叠，如疲劳、头痛、虚弱或视力变化，导致甲状腺功能减退被忽略，更少见的临床表现有多尿和烦渴，提示有尿崩症和垂体后叶激素缺乏的迹象。而接受PD-1 或PD-L1 抑制剂的患者发生垂体炎比例相对低下（＜1%）。

ICI 导致甲状腺损伤的相关因素及分级

一、ICI 相关甲状腺损伤发生的影响因素

1.性别及年龄：甲状腺损伤是接受ICI 治疗患者常见的irAE 相关内分泌疾病之一，其易发生于女性及年龄较小的群体。研究提示，患者每增加10 岁，发生甲状腺损伤的危险度减低17%，且通常在ICI 用药后的8～12 周之内发生。在一项黑色素瘤患者使用CTLA-4 抑制剂和（或）PD-1 治疗的回顾性队列研究分析中，1 246 例患者中位随访时间为11.3 个月，其中518 例（42%）患者发生了ICI 相关的甲状腺irAE。女性 （OR＝2.02，95%CI 为1.37～2.95；P＜0.001）、年龄较小（OR＝0.83，每增加10 岁，95%CI 为0.72～0.95，P＝0.007）及联合免疫治疗与明显的甲状腺毒症发生密切相关（OR＝10.8，95%CI 为4.51～25.6，与CTLA-4 单药治疗比较，P＜0.001）。与甲状腺功能减退症发生关联较强的因素是较高的TSH 基线水平 （OR＝2.33，95% CI 为1.61～3.33，P＜0.001） 和女性 （OR＝3.31，95%CI 为1.67～6.56，P＝0.01）[15]。

2.ICI 种类：甲状腺损伤还与使用的ICI 类型相关。与CTLA-4 抑制剂药物相比，使用PD1/PD-L1抑制剂治疗者更易发生甲状腺损伤，发生率为1%～10%[16]，如加上亚临床甲状腺功能不全或常规筛查发现甲功异常（如仅有实验室检查异常，单纯TSH升高或减低，而T3、T4正常），其发生率可高达50%[17]。CTLA-4 抑制剂导致irAE 时，患者多先表现为垂体炎，其发生率可高达10%，而垂体炎发生时可伴有继发性甲状腺功能减低。

在接受派姆单抗治疗的患者中，有8%～14%可发生任何级别的原发性甲状腺功能减退症；在接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者中，有6%可发生甲状腺炎或甲状腺功能减退症；在接受伊匹单抗加纳武单抗治疗的患者中，有10%～22%可发生甲状腺炎或甲状腺功能减退症[12,18-20]。

3.其他相关因素：ICI 治疗致甲状腺损伤的相关因素包括患者的基础甲状腺疾病、TSH 水平、自身抗体滴度（合并基础自身免疫性疾病）、[18F]-氟代脱氧葡萄糖摄取情况，以及肿瘤免疫微环境状态（循环免疫细胞表型，如T 细胞、自然杀伤细胞、CD56）。

二、严重度分级

甲状腺损伤的严重度分级遵循一般临床试验所采用的不良事件通用标准术语（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）[21]。1 级为轻度，患者无症状或仅有轻度症状，仅在临床或诊断时发现，无需治疗；2 级为中度，这是最低级别的局部治疗或非侵入性治疗指征，患者有年龄相关的工具性日常生活及活动受限；3 级为重度或有重要医学意义的症状，但不会立即危及生命，这是患者需要住院治疗或延长住院时间的指征，该级别的甲状腺损伤具有致残性，患者的自理能力及日常生活、活动受限；4 级为危及生命，患者需接受紧急治疗；5 级为患者死亡。一般来说，irAE 1～2 级属于轻到中度，仅需对症处理，不需要住院；更高级别的irAE（3～4 级）严重到可能危及患者生命，通常需要入院密切观察；5 级是指与不良事件相关的死亡。

一些与ICI 使用相关的毒性反应，如细胞因子释放综合征或输液相关反应，很少会导致甲状腺损伤。ICI 相关的甲状腺损伤通常较轻微（CTCAE 1～2 级）[22]。

ICI 致甲状腺损伤的处理原则

ICI 致甲状腺损伤患者的临床管理策略，需结合其是否存在临床症状、症状的程度以及甲状腺功能异常的类型来决定[16,23]，并根据其发生irAEs 的等级来决定其是否需要暂停或终止ICI 治疗。如上所述，建议在ICI 甲状腺损伤的好发人群中，在治疗前常规进行甲状腺基线水平的评估，并在治疗中定期检测甲状腺功能。

ICI 治疗方案的制定以及方案的变更需要内分泌专家及肿瘤专家共同商议决定[24-25]。对于无临床症状的甲状腺功能异常患者，仅需对其临床症状和激素水平进行监测，暂时无需治疗。对于有症状的甲状腺毒症患者，建议在无相关禁忌证的情况下使用β 受体阻滞剂治疗，如患者被确诊为GD，需根据指南进行抗甲状腺药物治疗。

若患者发生甲状腺功能减退，且有临床症状或TSH＞10 mIU/L 时，应接受甲状腺激素替代治疗；而当TSH 为5～10 mIU/L 时，应结合患者的临床症状和情况来决定是否需要接受治疗。左旋甲状腺素片的推荐剂量为1.0～1.6 μg/（kg·d），起始剂量为25～50 μg/d，但实际应用时需要根据患者的年龄、并发症及生存预后进行剂量调整（调整方式与其他甲状腺功能减退患者相同），老年人或心脏病患者推荐起始剂量为12.5 μg/d。甲状腺炎所致的甲状腺毒症缓解后，可继发出现甲状腺功能减退，这部分患者在ICI 治疗结束后，甲状腺功能有可能恢复正常。在ICI 治疗期间如启用甲状腺素替代治疗，建议全程检测TSH 水平并调整左旋甲状腺素片使用剂量。复查频率一般在每4～6 周，如患者发生甲状腺毒症，则应每2～3 周监测TSH 和甲状腺激素水平，以便及时发现甲状腺功能减退的发生。ICI治疗结束后，可停用左旋甲状腺素片，但仍需要密切监测患者的临床症状及TSH 水平。大剂量糖皮质激素仅用于严重病例，如出现甲状腺功能亢进危象、黏液性水肿昏迷等急症时[26]。

小 结

ICI 致甲状腺损伤是一种常见的irAE。甲状腺毒症往往出现在双相甲状腺炎的第一阶段，呈一过性发生并通常会继发甲状腺功能减退。在ICI 引起的GD 中，由于TRAb 激活极为罕见。此外，原发性GD 不会因ICI 而加重，并有向甲状腺功能减退发展的趋势。ICI 诱导的甲状腺损伤可能具有与自发性自身免疫性甲状腺功能减退相似的发病机制[27]。美国临床肿瘤学会指南建议,在患者开始ICI 治疗前，先评估其甲状腺功能，并在治疗期间每4～6 周监测其甲状腺功能，每年或根据症状进行重复检测。如果患者既往有自身免疫性甲状腺病史，则需要进行更密切的监测，但不建议对甲状腺抗体进行系统筛查[28]。

值得注意的是，研究显示，使用ICI 治疗后发生irAE 的患者通常比未发生irAE 者表现出更好的肿瘤治疗反应，在无进展生存期、总生存期和总体缓解率方面有显着改善。这表明自身免疫与ICI抗肿瘤作用之间存在密切联系[29]。因此，针对ICI 所诱导的甲状腺损伤，需要进行客观评价，或更需要注重疾病远期预后评估，以最大程度保障ICI 的顺利应用。