反流高敏感中西医诊疗进展

侯铷洺，唐艳萍

1 西医学对反流高敏感的认识

反流高敏感(reflux hypersensitivity, RH)别名酸敏感性食管，在罗马Ⅱ中属于功能性烧心(functional heartburn,FH)，罗马Ⅲ将其定义为非糜烂性胃食管反流病(non-erosive reflux disease, NERD)的一部分，前沿诊疗规范罗马Ⅳ将其定义为介于非糜烂性反流病与功能性烧心之间的独立疾病，从属于功能性胃肠道疾病(functional gastrointestinal diseases, FGIDs)[1]。RH临床症状可与NERD及FH出现部分交集[2]。

1.1 发病趋势 迄今尚未有研究明确记载RH的流行病学，现通过NERD的流行病学推断暂得，NERD发病率在北美较高，约为9.5%～12.7%，东亚发病率较低，约为1.8%～5.5%[3-4]。Patel[5]等对266名胃食管反流患者进行24 h pH阻抗监测，其中28.9%的患者符合RH诊断标准。另一项试验表明在438例胃食管反流患者中，RE约占38%，NERD约占24.20%，FH约占28.08%，RH约占15.29%[6]。

1.2 发病机制 RH发病机制与功能性食道疾病有一定相似性，但仍未完全阐明。外周超敏反应发生于食道黏膜,黏膜屏障遭到破坏,细胞间隙扩宽导致黏膜通透性增加,患者对生理性酸反流的敏感系数递增[7]。5-羟色胺和缩胆囊素等神经递质可激活黏膜的传入神经，介入食道感觉的调控。感染或损伤发生时，缓激肽和血清素等炎症介质可有效减低初级传入神经元上不同种类阳离子通道的转导阈值，进而使黏膜下层的神经末梢敏化[8]。相关研究表明瞬时感受电位香草酸-1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV-1)、酸敏感离子通道（acid-sensitive ion channel ASIC）、配体门控离子通道受体（p2x receptor, P2XR）等酸敏感受体在食道酸暴露的情况下被激活,痛觉信号传导受到影响，导致食道敏感性增强[9-10]。

中枢超敏反应发生在脊髓背角神经元[8]。临床广泛认为部分食道超敏反应是N-甲基-D-天冬氨酸受体(n-methyl-d-aspartic acid receptor，NMDAR)受到机械、化学、热刺激，引起传入神经元重复发射，中央末端脊髓神经元兴奋性增强，导致RH患者对刺激的意识感知发生异常，对疼痛的敏感性增强，痛阈值减少[9-11]。中枢敏化作用一经完成, 即使是一过性刺激, 症状仍可持续存在。

精神心理因素对患者承受能力产生潜移默化的影响，自身应激反应可导致食道上皮间隙扩大黏膜通透性增加，放大患者对生理性酸反流的敏感性[12]。研究证实，压力过大、睡眠不足和精神异常等因素均对食道生理性酸灌注敏感性产生一定影响[13]。

1.3 临床表现及诊断标准 RH临床表现为反酸，胸前区烧灼感、疼痛等不适,极易与FH及NERD患者的相混淆，相关研究表明与FH患者相比，RH患者更容易表现出焦虑、紧张等精神问题[14-15]。

罗马IV诊断标准强调：（1）患者的反酸，胸前区烧灼感、疼痛等症状在确诊前6个月开始，每周至少出现两次。（2）食道黏膜在内镜下表现正常，排除糜烂性食管炎等器质性病变。（3）食道测压可表现为抗反流屏障功能衰减，食管胃交界处收缩指数(esophagogastric junction contractile index，EGJ-CI) 低于正常人群。（4）排除如贲门失弛缓症等食管运动障碍性疾病。（5）24小时PH-阻抗监测检查显示酸暴露时间(acid exposure time，AET)正常，症状指数 (symptom index，SI) >50%或症状相关概率 (symptom association probability，SAP) >95%。患者酸暴露时间正常,无病理性酸反流，但SI、SAP为阳性，其症状的出现与酸反流呈正相关则诊断为反流高敏，应用PPI类药物有一定疗效[16]。

1.4 西医治疗

1.4.1 调整生活习惯 充分告知患者生活习惯在RH病程进展中的重要性，减少高糖高脂、烟酒及辛辣刺激饮食摄入；适当减重、稍抬床头亦可使症状稍缓解[10]。高压、焦虑抑郁等精神心理转变同样与患者症状好转情况息息相关，注意开导患者保持积极心态，缓解心身压力[13]。

1.4.2 药物疗法

1.4.2.1 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)能够特异性地抑制胃壁细胞H+，K+-ATP酶活性,阻断胃酸形成的中间环节，提升胃液PH值，减少酸反流对敏感食管的影响[17]。Watson等观察12例RH患者，6例FH患者服用奥美拉唑后症状改善情况。研究对比发现83.3%的RH患者服用奥美拉唑后反酸症状缓解，生活质量指标明显提升；FH患者症状、生活质量未见改善[18]。目前在RH治疗中PPIs作用机制尚未完全明确，需要更多试验来评估实际疗效指导临床用药。

1.4.2.2 H2受体阻滞剂 H2受体阻滞剂(histamine-2-receptor antagonist，H2RA)对胃壁腺细胞表面H2受体具有高度选择性，可竞争性阻截组胺激活H2受体。Rodriguez等在一项随机对照试验中发掘雷尼替丁能够明显改善功能性烧心患者（罗马Ⅱ标准）胸前区烧灼疼痛症状[19]。

1.4.2.3 钾离子竞争酸阻滞剂 钾离子竞争酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers，P-CABs)起效较为迅速、药效稳定且维持时间长。相关研究表明，沃诺拉赞可明显缩短黏膜恢复所需时间，对于控制胃酸分泌具有良好成效，可有效缓解患者烧心感[20-21]。

1.4.2.4 促动力剂 有关试验显示[22]，促动力剂可短暂抑制食道括约肌松弛度，提升食道下段括约肌(lower esophageal sphincter, LES)压力强度。联合使用PPI类抑酸剂，食管蠕动功能及胃排空能力得到增强，可增加食道的酸清除力，缓解部分RH患者症状。

1.4.2.5 神经调节剂 部分RH患者病情状态受到精神心理因素调控，诊治时应充分结合患者精神状况，予适当的神经调节剂缓解症状。阿米替林、丙咪嗪等为临床常见三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCAs）。主要采取抑制5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5- HT）和去甲肾上腺素 （noradrenaline，NE）的再摄取功能，改善患者抑郁焦虑状态，对功能性食道疾病有较好疗效[23-24]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)通过阻滞突触前膜5-HT的再摄取能力，提升突触间隙5-HT的浓度，从而抗击心理焦虑抑郁[25]。SSRIs包括帕罗西汀、氟西汀和西酞普兰等药物，相关研究表明SSRIs能够改善RH、FH等功能性食道疾病患者烧心症状[26]。Viazis[27]等通过75名反流高敏患者随机接受西酞普兰20 mg或安慰剂的对照试验，验证西酞普兰能够缓解RH患者症状，有效控制烧心感及胸骨后隐痛。Ostovaneh等在随机双盲试验中纳入84名内镜阴性且24 h食管酸暴露正常的反酸烧心患者，应用氟西汀、奥美拉唑与安慰剂治疗，研究发现氟西汀疗效优于奥美拉唑与安慰剂，患者反酸烧心症状得到明显改善，结果具有统计学意义[28]。腺苷拮抗剂、茶碱及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂通过调节患者心理状态改善食道酸敏感症状。TRPV-1受体拮抗剂为RH的治疗提供新的思路，TPRV-1受体为遍布全身的非选择性阳离子受体，辣椒素、高温和酸性环境等内外源性刺激使其活化。一项以小鼠为模型的研究中，TRPV-1受体拮抗剂在药理上预防食管炎症作用得到挖掘[29]。Krarup等[30]证明在热刺激基础上加用TRPV-1受体拮抗剂后，患者对疼痛的敏感性下降，痛阈值提升，但在其他疼痛刺激中的差异还需进一步完善。

1.4.3 抗反流手术治疗 目前Stretta射频治疗，磁珠抗反流术，Nissen胃底折叠术等抗反流手术治疗RH尚未普及，仅在少数PPIs、神经调节剂等药物治疗无效的患者中采用，手术需严格把握其适应症。相关研究表明，PPIs治疗无效的SI阳性患者经Nissen胃底折叠术治疗后，症状较前明显改善[31]。一项针对78例经PPIs治疗无效的酸反流相关患者的随机对照试验中，患者随机分为腹腔镜下Nissen胃底折叠术治疗、积极药物治疗(奥美拉唑+巴氯芬)和对照药物治疗(奥美拉唑+安慰剂)。研究发现，以生活质量指标衡量疗效时，抗反流手术评分优于积极药物治疗与对照药物治疗[32]。

2 中医学对反流高敏的认识

反流高敏感并未出现在历代中医典籍中，依据其体征症状，多归于“吞酸” “泛酸”“嘈杂气”等病证范畴中。病位多属食道，与肝胆脾胃等脏腑有着紧密关联。

2.1 病因病机

饮食起居失常、六邪侵袭人体、忧思恼怒情志不畅、禀赋不足等因素所致肝失疏泄，胃失和降，向上冲逆，侵犯食管，故作吞酸。日久脾虚胃弱，脾气温煦、推动、防护功能下降，血液运行不畅致使黏膜血流阻滞,贲门失于固摄,气机升降失调而致吞酸反复发作。故病机主要包含虚实两方，虚则脾虚胃弱，实则肝郁气滞，痰瘀互结。《素问•至真要大论》曰：“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热。”强调本病多属热病范畴；《寿世保元》有云：“夫酸者肝木之味也，由火盛制金，不能平木，则肝木自甚，故为酸也。”肝主情志，故本病与情志因素关联性较大，患者病势易反复且多伴有情绪障碍，肝气郁结迫使胃气不降向上冲逆。现代医家唐旭东[33]认为吞酸根本病机为胃气失于和降, 逆行而上,主张以“通降法”为宗旨，《医贯》云：“咽系柔空，下接胃本，为饮食之路。”故通气降胃为重中之重。清末医家龚居中有云： “吞酸乃湿热积于脾，伏于肺胃之间”。脾虚胃弱，饮食不得运化，积于中焦脾胃之间，日久湿中化热，熏蒸成痰，随胃气冲逆。

2.2 中医疗法

2.2.1 中药疗法 反流高敏治疗过程中深刻体现出辨证论治思想。参考《消化系统常见病胃食管反流病中医诊疗指南(基层医生版)》[34],并结合古今诸位医家临床经验[35-37]，将证型大致分为以下类别：胆热犯胃证、瘀血阻络证、寒热错杂证、肝胃失和证、痰气互阻证、中虚气逆证。

胆热犯胃证临床症状以嘈杂恶心呃逆，心烦口渴痰多为主，小便短赤，舌质深红苔黄，脉滑数。李军祥教授[38-39]自创和胃降逆方（黄芩、黄连、干姜、清半夏、浙贝母、蒲公英、龙胆草、枳实、全瓜蒌等），方中诸药条畅气机，调节阴阳，胆胃并治，可有效缓解患者反酸呃逆、心烦痰多等不适，治疗组和胃降逆方临床总有效率92%，高于对照组90%,且停药3月后治疗组复发情况明显优于对照组(P<0.05)。

瘀血阻络证多表现为胸骨后刺痛，痛有定处，胃食道嘈杂泛酸、舌紫暗，脉紧涩。唐艳萍教授等[40]开展为期8周的随机对照研究，将63例辨证分型为瘀血阻络型难治性反流性食管炎患者分为西药组(雷贝拉唑，伊托必利,铝碳酸镁)、中药组(活血通降方)、针药合用组(活血通降方;针刺合谷、内关、中脘、足三里、血海、公孙等穴位)。分析发现症状学评分方面针药合用组较中药组显著，并且均优于西药组(P<0.05);内镜下食管黏膜愈合情况西药组优于针药并用组优于中药组(P<0.05),结果表明活血通降方联合针灸治疗可显著改善患者反酸烧心及胸骨后不适症状，有效防控疾病再次发作，西药组在促进食管黏膜愈合方面作用较为明显。

寒热错杂证主要表现为上脘嘈杂泛酸或灼痛，发作有时，口中无味不思饮食，肢体倦乏沉重，大便稀溏，舌淡红，脉细滑数。凌永爱等[41]观察平调寒热法治疗寒热错杂型难治性反流性食管炎患者症状的缓解情况，观察组予平调寒热法自拟方（白术、茯苓、陈皮、黄芩、党参、鸡内金、神曲、干姜、砂仁、白及、清半夏、煅瓦楞子），对照组予奥美拉唑联合莫沙必利，观察组胃镜下黏膜愈合积分及总有效率均优于对照组 (P<0.05)，表明平调寒热方有助于患者泛酸灼痛症状改善且能够促进食管黏膜屏障的修复。

肝胃失和证多表现为时时泛酸，胁肋部窜胀感，忧思恼怒后加剧，苔黄，脉弦。孔文霞教授[42]运用疏肝健脾、制酸和胃法治疗吐酸-肝郁脾虚瘀热证，自拟方采用柴胡、赤芍、枳壳、黄芩、半枝莲、生姜、莱菔子、海螵蛸、白及等药物。方中诸药相辅相成，气血兼顾，肝胃并治，共奏和胃降逆之功。袁红霞教授[43]将80例肝胃不合型难治性GERD患者随机分为中药治疗组（旋覆代赭汤加味）和西药对照组（奥美拉唑联合莫沙必利）。研究发现中药治疗组总有效率高于对照组（P<0.05），旋覆代赭汤加味可通过调控消化道激素水平，食管下段括约肌收缩功能来缓解患者反酸烧心、两胁胀满等症状，同时调节患者精神心理状态。

痰气互阻证表现为吞酸时作，上脘部满闷不舒，偶有烧心感，咽喉梗阻感，吐咽不畅，舌红，苔白，脉滑。朱生樑先生[44]诊治痰气互阻、瘀热互结证，应用专方瓜蒌皮、法半夏、川芎、香附、丹参、桃仁、柴胡、白芍、延胡索、川楝子、枳壳、陈皮等。诸药共筑气行郁解，痰化结散，阴阳调和之功，可显著改善患者烧心及咽喉异物感症状。

中虚气逆证多以上脘泛酸嗳气，隐痛胀满为主；兼见神倦体乏食少，大便溏薄等表现，舌淡脉细。安祯祥等观察60例中虚气逆证反酸烧心患者，对照组予雷贝拉唑;治疗组加用自拟胃康方，研究发现治疗组在胃镜下黏膜表现、中医症候改善积分及胃食管反流症状自评积分均优于对照组 (P<0.01) ；随访治疗组复发率21.4%，明显低于对照组52.4% (P<0.05)[45]。

2.2.2 针灸疗法 针灸治疗反流高敏兼见疗效迅速，无毒副作用等优势。《素问•至真要大论》曰： “膺俞中膺，背俞中背，肩膊虚者，取之上。”治疗时根据其特点取足阳明胃经，足太阴脾经、足厥阴肝经等经络沟通调和人体气血阴阳。夏兴洲等[46]经过辨证论治法和近端取穴法，施用平补平泻针法针刺内关、太冲、公孙、中脘、足三里等穴位,以达益胃健脾、降逆止痛之效。针刺治疗后患者症状积分较治疗前减少（P=0.000）;患者食道下段括约肌功能异常率明显降低(P=0.004)。白兴华等[47]在一项随机对照研究中予针刺组针灸刺激背部督脉T3-T12棘突下穴位与非穴位，对照组口服药物奥美拉唑联合黛力新，由此对照评估两组患者反酸烧心症状及心理状态改善情况，治疗后针刺组反流性疾病诊断问卷评分、焦虑抑郁自评量表显示患者症状、心理好转情况均优于对照组 (P<0.05)。

3 小结

随着生活节奏加快，RH发病率呈上升趋势，病情易随情绪波动反复发作。目前RH发病机制尚未明确，仍需进一步研究阐明。临床缺乏针对性治疗手段，多应用抑酸剂、促动力剂、神经调节剂等药物缓解不适。祖国医学多将其归于“吞酸” “泛酸”“嘈杂气”范畴，根据其病因病机辨证论治，四诊合参，实则疏肝理气、祛邪和胃，虚则补虚泻实、健脾养胃，采取中药与针灸等方法治疗，可多靶点多途径缓解患者症状，改善其心理状态。目前RH的中医治疗仍面临着各医家辨证分型不一致，治疗结果欠缺标准评价等系列问题，仍需深入研究，开展相关临床试验制定规范。