经内镜逆行胰胆管造影术术后胆总管结石复发危险因素研究进展

彭铃 傅燕 向培正

胆总管结石为消化科常见病、多发病，其发病率为1.7%～9.0%[1]。随着内镜微创技术的发展，既往传统胆总管切开探查取石术已逐渐被经内镜逆行胰胆管造影术（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）所取代，ERCP逐渐成为治疗胆总管结石的主要手段。但在临床诊疗中，逐渐发现胆总管结石ERCP取石术后复发率较高，有文献报道为4%～24%[2]，复发的间隔时间为（35.28±16.90）个月[3]。胆总管结石复发定义为：ERCP取石术取尽胆总管结石，术后超过6月再次检查出胆总管结石[4]。胆总管结石复发时，部分患者缺乏就医意识，复发就诊不及时，可能合并化脓性胆管炎、急性胆囊炎、急性胰腺炎等严重并发症时才就医，不仅给患者带来痛苦，增大疾病的严重程度与治疗难度，同时也增加患者的死亡风险和经济负担。故明确结石复发因素，术中避免引起复发的操作，以及术后采取措施预防复发、加强随访显得尤为重要。胆总管结石的复发与多因素相关，现有研究表明与结石情况、患者情况、手术情况以及术后服药情况等相关，但各个文献不一致，本研究主要从以下几个方面阐述结石复发的危险因素。

1 结石情况

1.1 结石性质结石按成分可分为胆固醇结石、胆色素结石和混合型结石。三种结石均可在胆囊、肝内外胆管形成。胆固醇结石的形成与肝脏中增加的合成胆固醇的限速酶有关，在一些原发性、复发性胆总管结石患者中发现羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）浓度增加，而7α-羟化酶的浓度降低，使得胆固醇向胆汁酸的转化受阻，胆固醇在体内堆积，进而形成胆固醇结石。胆色素结石与肠道细菌感染引起的胆管炎密切相关，特别是肠球菌最为常见[5]。混合型结石的机制尚不清楚，可能与大量出汗、饮食习惯（高动物蛋白）和慢性腹泻等有关。有研究认为胆固醇结石是胆总管结石复发的危险因素[6]，混合型结石在三种结石中占比最少，而在三种结石成分对复发率的影响对比中发现混合型结石复发率最高，诱因可能为脂代谢紊乱[7]，但该研究有不足之处即样本量较小，需要在未来的研究中扩大样本量来证实此结论。由于血脂同时是许多如心血管等方面疾病的危险因素，故我们建议对于混合性结石的患者应积极控制血脂，并且密切随访，以预防和早期发现胆总管结石的复发。

1.2 结石数目和直径有研究认为多发结石（结石数目≥2）是胆总管结石复发的独立危险因素[8～10]，并且一项纳入10 797例患者的Meta分析均提示多发结石为胆总管结石复发的危险因素[11]，然而又有研究表明多发结石与ERCP术后胆总管结石复发无明显关系[3，12]，分析其原因可能为临床回顾性研究偏倚较大，结石数目难以准确定义，并且样本量小造成。关于结石直径对于胆总管结石复发的影响目前有一定争议，上述Mata分析表明结石直径越大，结石复发风险越高，术前结石直径≥1cm与复发相关[11]，来自韩国的一项研究也表明，结石直径≥1cm与结石复发有关[13]。而一些研究则认为结石直径并非胆总管结石复发的独立危险因素[8，12]，其实上述观点并不矛盾，我们认为结石直径是胆总管结石复发的危险因素但并非独立危险因素。结石直径较大的患者，除了质地较软的结石外多半采取了内镜机械碎石术（Endoscopic mechanical lithotripsy，EML），而EML后可能有细小结石残留，清除不尽的小结石经过长期炎症刺激可能成为聚集结石的核心，使得胆总管结石复发。同时，结石越大，越易引起胆管扩张、胆汁淤积、胆固醇结晶析出而形成胆固醇结石，故可认为胆总管结石直径增大为结石复发的危险因素但并非独立危险因素。

2 患者情况

2.1 患者年龄、血脂、BMI有关年龄对于ERCP术后胆总管结石复发的影响目前尚无统一定论，有研究认为高龄/年龄＞65岁为结石复发的危险因素[8，11，14，15]，可能原因为：①老年患者由于器官系统的退化、肌肉的萎缩及十二指肠乳头括约肌生理功能的退化，导致胆汁引流不畅和反流；②有研究发现随着年龄的增长，壶腹周围憩室的发病率呈上升趋势[16]，并且在老年患者中胆总管扩张和成角更为常见[17]。多种因素的共同作用促进了老年患者胆总管结石的复发。也有研究表明年龄并非胆总管结石复发的危险因素[18]，但该研究较为久远，且病例数少，可靠性不高，需要更高质量研究来证实这一相关因素，并综合评估老年患者合并的其他影响结石复发因素有无统计学差异。因血脂中的胆固醇水平为胆固醇结石发生的因素，故若不控制血脂，可能引起结石复发，相对应的BMI高于正常也与结石复发相关，超重人群胆囊结石的发生率是正常人群的3倍[11，19]。

2.2 解剖结构异常

2.2.1 壶腹周围憩室 壶腹周围憩室是距壶腹2～3cm半径内存在的憩室，根据主乳头与憩室之间的位置分为三型:Ⅰ型，乳头位于憩室深部（憩室内乳头）；Ⅱ型，乳头位于憩室内缘（近乳头憩室），内镜下乳头口不可见；Ⅲ型，乳头位于憩室外（憩室外乳头），乳头易于探查[20]。大多数研究认为壶腹周围憩室特别是深大憩室为患者胆总管结石复发的危险因素[8，20～23]，可能原因为憩室的形成使得食物残渣反复潴留，滋生细菌，炎症反复刺激而干扰胆汁和胰液的排泄，发生反流，而胆色素结石和混合型结石的形成也与消化道细菌相关，故壶腹周围憩室与胆总管结石的形成及复发密切相关。除此之外，相关研究表明，Ⅰ型憩室患者的胆总管结石复发率更高，并且胆总管直径比Ⅲ型憩室患者大[9，24]，也有研究表明Ⅰ型和Ⅱ型憩室比Ⅲ型憩室更容易发生胆总管结石复发[12]。然而部分研究表明壶腹周围憩室与结石复发无关[3，12]，可能是因为样本量偏倚以及憩室大小、部位的不同引起。

2.2.2 胆总管直径 胆总管扩张引起胆汁淤积和细菌逆行，为胆总管结石复发的危险因素，但扩张程度目前尚无统一定论。研究认为胆总管直径＞11～20cm是胆总管结石复发的相关危险因素[8，12，13，20，24]，扩张具体阈值仍需进一步探讨。但扩张的胆总管能在2周内恢复可降低复发的可能性[2]。

2.2.3 胆总管成角 正常胆总管走形近乎一条直线，因某些先天或后天原因引起胆总管成角小于一定角度时，容易引起胆汁排泄不畅，促进结石的形成和复发。具体成角数值报道不一致，Keizman等[24]研究认为≤145°，而Peng等[8]认为≤120°为胆总管结石复发的独立危险因素，因此需要更进一步观察和研究证实。

2.3 胆囊状态关于胆囊状态对胆总管结石复发的影响目前观点不一。2017年英国最新胆总管结石治疗指南（CBDS）建议:胆总管结石确诊的患者应尽可能的取出结石，有症状的患者会获益更大，所有胆总管结石或胆囊结石的患者都应行胆囊切除术，除非有特定不允许手术的情况[25]。但是在临床实践中并非如此，有研究认为ERCP前切除胆囊为结石复发的危险因素[13，24，26]，因为保留正常胆囊时，胆囊收缩能保持正常的Oddi括约肌功能，促进胆汁的排泄，同时对胆总管起到冲刷作用，避免炎症因子及细小结石的聚集。ERCP清除胆总管结石后择期预防性胆囊切除并不能降低胆总管结石的复发[20]，但有胆囊结石的患者容易反复发作胆囊炎，可能发生胆源性胰腺炎，并且有继发胆总管结石引起化脓性胆管炎的可能，故建议70岁以下胆囊结石患者在ERCP术后行胆囊切除[27]。上述观点的不同可能由于地域差异而引起，我们认为ERCP术前行胆囊切除是胆总管结石复发的危险因素，故除非有必须手术的胆囊结石存在，亚洲国家的患者我们不建议行预防性胆囊切除术。

2.4 既往手术情况既往胆管手术史，为胆总管结石复发的重要危险因素[8，15]，包括有胆管切开病史、T管引流史的患者术后复发胆总管结石概率较大，甚至在临床中观察到多次复发的情况。分析原因可能为：①胆总管切开愈合后形成疤痕，解剖结构的改变影响了胆总管正常生理功能，使得胆汁淤积和反流；②T管的牵拉和手术后周围组织粘连使得胆总管走形成角，胆汁排泄不畅促进结石的发生。

2.5 基因一项对43 141例瑞典患有胆囊结石疾病的双胞胎进行的研究发现，25%的胆结石病是由基因决定的[28]，虽然该研究仅说明胆囊结石与基因有关，但WV等[29]研究发现，编码肝胆胆固醇转运蛋白5/8（ABCG5/8）等位基因与胆总管结石的复发相关，其变异基因ABCG D19H目前被认为是胆总管结石形成的遗传危险因素，可有效预测胆总管结石的复发[30]。

3 手术情况

3.1 手术方式目前ERCP内镜下取石的主要方法有乳头括约肌切开术（Endoscopic sphincterotomy，EST）、球囊扩张术（Endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD）、小切开联合球囊扩张（EST-EPBD）。EPBD因为术后胰腺炎发病率较高而临床不常用，研究表明EST和EST-EPBD对于取石的疗效和术后并发症无显著差异，但是研究发现EST切口过大会影响Oddi括约肌的功能，Oddi括约肌松弛是引起胆汁反流、细菌感染从而形成胆总管结石[31]，而小切口EST+EPBD相比于单独的EST显著降低了胆总管结石的复发[19]。

3.2 胆管引流目前胆管引流的方法主要有胆管支架置入和鼻胆管引流术，鼻胆管引流术的通畅引流不仅可以预防ERCP术后胰腺炎，还可以预防ERCP术后胆总管结石的复发[32]，已在临床广泛应用。胆管支架的置入可能是ERCP术后胆总管结石复发的危险因素[8]，并且支架可能脱落、移位等，故临床使用不多。

3.3 内镜机械碎石目前大多数文献认为内镜机械碎石是胆总管结石复发的危险因素[3，13，18，26]，可能的原因为：清除不尽的小结石经过长期炎症刺激可能成为聚集结石的核心，使得胆总管结石复发，故术后常规放置鼻胆管充分引流能让细小结石无处遁形，从而有效的预防结石的复发。

4 术后服药情况

质子泵抑制剂（Proton pump inhibitor，PPI）可能是ERCP术后胆总管结石复发的危险因素，但机制尚不清楚，猜测口服PPI可能会改变胆管中的细菌混合物而增加胆总管结石复发的风险[32]。丁光荣等[33]研究认为ERCP术后服用牛磺熊去氧胆酸能预防胆管结石的复发，但因价格昂贵在临床尚未广泛应用，并且不建议在合并有胆管炎、胆道梗阻的患者中使用。我们建议合并有复发高危因素或反复复发的阳性结石患者中，可以尝试服用熊去氧胆酸胶囊，从而预防结石的复发。

5 总结

ERCP术后胆总管结石复发率较高，机制不清，危险因素较为复杂，现有研究多为回顾性研究，存在一定的偏倚，但仍有一定的临床指导意义。现有研究中，公认的危险因素有内镜下机械碎石、胆总管成角、胆总管扩张、既往胆总管手术史，可能的危险因素有年龄（≥65岁）、结石性质（成分为混合型结石、数目≥2、直径≥1cm）、血脂水平高、壶腹周围憩室、胆囊状态、胆管支架、中-大切口EST、术后服用PPI等。保护因素有鼻胆管引流术、服用熊去氧胆酸类药物。相关危险因素还需要高质量文章进一步研究和证实。对于有上述危险因素的患者特别是有独立危险因素或多种危险因素并存的患者，建议取石术后保持健康的生活方式，低脂、低胆固醇饮食，加强运动控制体重，并密切随访，及时、定期复查，以便早期发现复发结石并及早进行干预。