乙型肝炎病毒相关性肾炎中西医治疗研究进展

李 莹 应旭旻

乙型肝炎病毒相关性肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）中文简称为乙肝肾炎，是一种由乙型肝炎病毒侵入机体后经直接或间接免疫反应介导形成的肾小球性肾炎。据估计，全球约2.57 亿人患有慢性乙型肝炎病毒感染，而肾脏是HBV 感染的重要肝外损伤靶器官，23%～65%的乙型肝炎患者可能会发展为HBV-GN，成为主要的继发性肾小球疾病之一[1]。由于HBV-GN 发病隐匿，迁延不愈，且缺乏安全有效的治疗方案，因此病情严重时患者可出现肾功能不全，最终发展为尿毒症。近年来学者们对中西医结合治疗HBV-GN 开展了广泛研究，本文将从病因、发病机制及治疗现状等方面对该病进行论述。

1 病因与发病机制

1.1 西医病因病机 目前学者们一致认为HBVGN 发病可能与以下几种因素密切相关。

1.1.1 免疫发病机制 乙肝病毒抗原抗体复合物的沉积是HBV 相关性肾小球疾病的主要细胞免疫机制，抗原抗体复合物可经过循环免疫复合物沉积和/或直接形成原位沉积，有研究已经证实在HBV-GN患者的肾小球中存在HBsAg、HBeAg、HBcAg 三种乙肝病毒抗原[2]，其中HBeAg 分子量低，可以直接穿透肾小球基底膜，与对应抗体结合后可形成原位免疫复合物，导致膜性肾病的发生。而分子量较大的HBsAg 和HBcAg 抗原，难以直接透过基底膜，大多沉积于内皮下及系膜区，与对应的抗体结合后形成循环免疫复合物，进一步导致膜增生性肾小球肾炎或系膜增生性肾小球肾炎。此外，HBV 诱导细胞凋亡时抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗肝细胞膜蛋白等抗体释放入血，激发自身免疫，抗肝细胞膜蛋白抗体与存在共同抗原的肾细胞膜蛋白抗体发生交叉反应，从而损伤肾脏[3]。

1.1.2 病毒损伤机制 HBV 进入人体后，感染肝脏的同时或可直接感染肾小球细胞，Hong 等[4]在HBV患者的肾脏组织中发现了HBV-DNA 和HBVRNA，提示HBV 病毒直接诱导肾小管细胞凋亡。有研究发现，纯化的HBV 可以直接促进人肾小球膜细胞和细胞外基质蛋白的表达，可能参与HBV-GN 的发病[5]。有研究结果指出，HBV 基因的异常突变在HBV-GN 的发病机制中亦起重要作用[6]。

1.1.3 其他机制 随着分子生物学的快速发展，近年来关于HBV-GN 的发病机制亦有许多新发现。根据文献报道，HBV 感染引起的炎症反应和人黑素瘤缺乏因子2（AIM2）的增高直接相关，同时AIM2 参与了HBV-GN 的病程进展[7]；调节性T 细胞中Foxp3表达下调与HBV-GN 的进展有关[8]；Notch1 受体的异常表达加快了HBV-GN 肾脏病变的进展[9]；HBV通过TGF-β1/p38MAPK 通路介导的肾小管上皮-间质转化[10]；LSD1 通过介导HBV-GN 中的Toll 样受体4（TLR4）信号传导来促进肾脏炎症[11]；HBx 通过激活STAT3 降低nephrin 表达并诱导足细胞凋亡[12]。

1.2 中医病因病机 HBV-GN 的基本特点表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压、肝肾功能异常或肾病综合征等，中医古籍中无HBV-GN 病名记载，根据其发病特点及临床表现，可归属于中医“水肿”“血尿”“鼓胀”“腰痛”等范畴。《黄帝内经·素问》提出：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。HBV 患者多素体亏虚，容易受外邪侵袭，加之过度劳累，或饮食不节，或七情内伤，或起居不慎，湿热疫毒侵袭，机体不能驱邪外达，内蕴于肝脏，致使肝脏失于疏泄，气机不调，输布精微不循常道，随小便而排出体外。丁昕宇等[13]认为，该病发生的根本内因是人体正气亏虚，发病的关键是脾肾两虚，肝失疏泄。钱英教授则认为本病的病机有三[14]：一是在于先天肾精不足；再者肝肾同源，一损俱损，故形成肝肾同病；三是湿热疫毒久蕴，致肾阴肾阳俱损。

2 HBV-GN 治疗现状

2.1 西医治疗 最大程度地减少病毒复制，减轻肾脏损伤是HBV-GN 治疗的关键。通常以抗病毒为主，以保护肝肾功能、降酶、支持对症治疗等为辅，激素及免疫抑制剂的使用尚存在较大争议。

2.1.1 抗病毒治疗 强效核苷类似物（NAs）具有高抗HBV 活性，目前已被广泛认为是HBV 感染的首选治疗方法，NAs 亦可降低HBV-GN 患者尿蛋白水平，提升血清白蛋白，缓解肾病综合征临床症状。对于HBV-GN 患者推荐使用的NAs 包括恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）[15]。惠永胜[16]发现，ETV 治疗能够有效改善HBV-GN 患者的血清肌酐、丙氨酸氨基转移酶、人血白蛋白以及24h 尿蛋白水平，有较高的临床应用价值。但是对于不是初治选择ETV 的患者可能会出现恩替卡韦耐药的问题，因此，选药时应询问患者既往用药情况[17]。Yan 等[18]研究发现，替比夫定能够效改善HBV-GN 患者的eGFR，可用于治疗HBV-GN。但使用LDT 可能会导致其他不良反应，如肌病、周围神经病变等，有研究表明LDT 比其他NAs 药物有更高的HBV-DNA 反跳风险[19]。TAF 与替诺福韦（TDF）抗病毒效果相同，TDF 血浆半衰期较长，大多经肾小球滤过和肾小管分泌入尿液排泄，引起急性肾衰竭、范可尼综合征、尿崩症等肾损害[20]。而TAF 因代谢产物很少经过肾脏排泄，比TDF 有更好的肾脏安全性，但因TAF 价格昂贵，同时新药上市缺乏临床用药经验，目前暂不推荐广泛应用。进行NAs 治疗的患者需定期监测肝肾功能及病毒学和血清学标志物（HBV DNA 定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe 等），对于出现肾功能不全、病情进展及其他不良反应时，应及时停药选用他药。

干扰素能经诱导靶向降解HBV-GN 序列，同时诱导抗原分子高表达，从而产生清除病毒效果[21]。EASL 指南[22]推荐使用聚乙二醇干扰素α（PegINFα）作为HBeAg 阴性或轻中度阳性的慢性HBV 感染者的初始治疗选择，PegINFα 治疗的标准时间为48周，HBeAg 阴性患者适当延长治疗时间是有益的[23]；使用干扰素α 时皮下注射量应不少于500 万U 或给予超过3 次/周；所有接受PegINFα 治疗的患者均应定期评估全血细胞计数、ALT、TSH、血清HBV-DNA和HBsAg 水平。《慢性乙型肝炎防治指南》[23]建议，若PegINFα 治疗24 周时，HBV DNA 下降＜2lgIU/mL 且HBsAg 定量＞20000IU/mL（HBeAg 阳性者）或下降＜1 lgIU/mL（HBeAg 阴性者），建议停用PegINFα，改为NAs 治疗。对于初治HBeAg 阳性的患者，EASL 指南不建议PegINFα 抗病毒治疗前采用NAs 预治疗。有研究报道，抗病毒治疗对儿童具有明确的治疗效果，干扰素可能比NAs 更有效[24]，但是，NAs 的不良反应低于干扰素，因此临床上应根据每位患者的具体情况综合考虑选用合适的药物治疗。

2.1.2 激素及免疫抑制治疗 激素及免疫抑制方案安全有效用于HBV-GN 患者的治疗目前尚无循证医学证据支持，临床应用时应慎重选择。有研究表明，中等量激素治疗血清学阴性的HBV-MN 患者可取得良好的临床疗效，治疗期间需监测乙肝系列指标，出现病毒复制时，及时加用抗病毒治疗可使血清学转阴，不引起肝炎活动[25]。王晓玲等[26]研究发现，对于HBV 复制指标为阴性的HBV-GN 患者，小剂量激素和免疫抑制剂的联合使用临床效果较为理想，初始治疗可暂不使用抗病毒药物，但是治疗同时需密切监测患者的HBV-DNA 转阳以及肝功能各项指标的异常情况，对于转阳患者，需及时进行抗病毒治疗。Wang 等[27]使用他克莫司和ETV 联合治疗HBVGN 患者观察到蛋白尿的减少明显优于仅接受ETV单药治疗，结果表明，他克莫司联合ETV 可快速有效地诱导中国成年人HBV-GN 的缓解。激素及免疫抑制治疗HBV-GN 患者一直以来均存在较大争议，单用激素或联合免疫抑制剂治疗HBV-GN 研究样本量小，能否安全有效的应用于临床尚需大量临床研究以及循证医学证据支持。综合目前研究现状，对于血清学阴性的HBV-GN 患者采用小剂量的激素及免疫抑制剂治疗，治疗过程中监测病毒复制情况，及时联合抗病毒治疗可取得不错的疗效。

2.2 中医治疗 中医药治疗HBV-GN 多采用辨证和辨病相结合的方法，在改善临床症状、延缓病情进展、抗炎、保护肝肾功能等方面具有显著优势。毕爽[28]将HBV-GN 辨证分为4 型：湿热蕴结型，治宜清热解毒、祛湿化瘀，方选茵陈五苓散合黄连解毒汤加减；瘀毒阻络型，治宜活血化瘀、化湿利水，佐以补肾健脾，方选桃红四物汤合五苓散加减；肝肾阴虚型，滋补肝肾，佐以祛湿化瘀，方选知柏地黄汤加减；脾肾阳虚型，治宜温补脾肾，佐以利湿化瘀，方选实脾饮加减。丁昕宇等[13]认为该病发病的关键在于脾肾两虚，常选用参苓白术散或参芪地黄汤加减为健脾补肾的代表方；肝郁不舒，湿热蕴结可加重病情进展，选用小柴胡汤加减亦疏肝理气清热燥湿；久病不愈，气虚血瘀亦为慢性肾脏病常见证候，选用补阳还五汤合抵挡汤加减以益气活血通络。李莲花和张佩青[29]认为肝郁脾虚是HBV-GN 的主要病机，临床上常用柴胡疏肝散疏肝健脾；湿热中阻是形成HBV-GN 水肿的主要原因，应治以清热利湿消肿，临床表现为腹水时选用中满分消丸加减；张琪教授治疗该病以辨病辩证相结合，扶正祛邪为主，常以四逆散疏肝理气，茯苓、白术、黄芪之品健脾益气，针对乙肝表面抗原及e 抗原阳性，或转氨酶升高，又常加用清热解毒之品，正邪兼顾，收效甚佳；病情后期常导致肝脾肾三脏虚损，常以清心莲子饮补气与养阴，清热利湿，秘精合用。

2.3 中西医结合治疗 刘德慧[30]观察研究应用中西医结合治疗20 例HBV-GN 患者的临床疗效，结果表明中西医联合干预，可以增强HBV-GN 患者的免疫力，减轻炎症反应、降低蛋白尿，修复患者的肾功能，有效提高HBV-GN 患者的临床疗效。肖晶[31]对应用中西结合治疗的108 例HBV-GN 患者进行回顾性分析，发现中西药联合使用可有效抑制HBV-GN患者的肾脏免疫损伤，还可以有效降低患者的尿蛋白、血脂，提高血清白蛋白，且不增加肝肾毒性，并对肝肾功能有很好的保护作用。刘栋等[32]的研究发现五酯软胶囊联合他克莫司能够明显降低乙肝相关性膜性肾病（HBV-MN）患者24h 尿蛋白、血肌酐，增加血液中白蛋白含量，降低HBV 在体内的存活率，表明五酯软胶囊联合他克莫司对HBV-MN 治疗有促进作用。

综上所述，目前HBV-GN 的发病机制主要有免疫发病机制、病毒损伤、宿主遗传易感性及其他机制。国内外对于本病治疗尚无统一治疗方案，西医治疗主要采用干扰素或NAS 抗病毒，能够有效的抑制病毒的复制，减轻肾脏损害，小剂量激素和免疫抑制剂应用仍需更多临床研究来证实疗效；中医药多采取辨证论治，对于缓解症状及延缓疾病进展取得理想的临床疗效，同时中药能够减轻某些西药的治疗副反应，提升患者生存质量。