增生平联合四君子汤治疗脾虚热瘀型食管低级别上皮内瘤变的临床效果

孙盟朝，练宇飞，崔莉红

我国是食管癌高发国家，发病率在全球排第五名，远高于亚洲和世界平均水平[1-2]。食管癌及癌前病变受到年龄、生活方式、饮食习惯、消化系统疾病患病情况等因素的共同影响[3]。对食管癌易感人群筛查发现，食管上皮轻、中度不典型增生，即低级别上皮内瘤变（LGIN）是食管癌的早期病理改变，属于食管癌前病变，表现出明显的双向发展特性，如果及早进行预防或在发展过程中进行干预，可有效降低食管癌的发病率甚至逆转食管癌前病变[4-5]。因此，早期发现癌前病变，对存在食管LGIN的食管癌高危人群进行早期阻断治疗是降低食管癌高发区发病率的重要措施。

由中国医学科学院肿瘤研究所研制的中成药“增生平”，能够有效对抗上皮内瘤变，阻断细胞癌变的发展进程。增生平对应证型为热瘀内结，证见：腹胀，进食吞咽不利，反酸、口干、口苦、便干结、舌暗、脉弦滑偏数者。本研究旨在研究增生平对天津地区临床常见脾胃气虚兼有热瘀内结患者临床症状及食管黏膜不典型增生的改善情况，以期逆转食管黏膜癌前病变并预防食管癌的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象 根据中华人民共和国药品监督管理局制定的《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002年版）[6]中医症候及其疗效评价，参考中华中医药学会制定的《肿瘤科常见病诊疗指南·食管癌》（2008版）[7]中的症候分型，参考《肿瘤病理规范化诊断标准·食管癌病理诊断标准》，选取天津市南开医院消化内一科2017年10月—2019年3月收治的经胃镜活检诊断为食管LGIN，且中医辩证符合脾虚热瘀型的患者105例。采用随机、单盲对照试验，将105例患者按随机数字表法分为A、B、C三组，每组35例。试验期间A组1例、B组2例患者因出现肝损害而退出试验，故结果不记入试验中。A组34例患者中女17例，男17例，平均年龄(50.46±12.56)岁，平均病程为(22.5±16.2)月；B组33例患者中女17例，男16例，平均年龄(53.37±14.71)岁，平均病程(24.7±12.5)月；C组35例患者中女19例，男16例，平均年龄(55.54±14.56)岁，平均病程(27.3±18.1)月。三组患者的年龄、性别、病程差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。所有受试对象均签署知情同意书，本次研究已获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法 A组患者口服泮托拉唑+吗丁啉+四君子（康仁堂免煎颗粒）+增生平；B组患者口服泮托拉唑+吗丁啉+增生平；C组患者口服泮托拉唑+吗丁啉。药物具体剂量如下：泮托拉唑40 mg/d（治疗3个月后减至维持剂量20 mg/d），吗丁啉10 mg/次，3次/d（治疗3个月后停药），增生平 8片/次，2次/d，四君子（康仁堂免煎颗粒）：按党参10 g，白术10 g，茯苓10 g，甘草10 g组方，水冲服，150 mL/次，2次/d。三组疗程均为6个月，治疗满1个疗程后复查内镜及病理，并在治疗前后监测患者肝肾功能和基础生命指征。以上所列药物均由南开医院药房提供。

1.3 疗效评价及观察指标

1.3.1 中医症候评分标准 参考国家中医药管理局《中医内科病症诊断疗效标准》的相关标准拟定。按症状轻重分级正常或无、轻、中、重，其中主症记为0、2、4、6分，次症记为0、1、2、3分，见表1、表2。

表1 脾虚热瘀型主证症状分级及评分

表2 脾虚热瘀型次证症状分级及评分

1.3.2 临床疗效评价

1.3.2.1 主、次症疗效评定 临床症状疗效标准：参考《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[8]。症状改善率=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。症状消失为痊愈；症状改善率≥75%为显效；50%≤症状改善率＜75%为进步；症状改善率＜50%为无效；改善率负值时为恶化。根据痊愈、显效和进步的病例数之和计算总有效率。

1.3.2.2 中医证候疗效评定 依据《中药新药临床研究指导原则》。釆用积分法计算疗效，证候积分差值=(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床痊愈：原有症状消失或基本消失，证候积分差值≥95%;显效：原有症状明显改善，70%≤证候积分差值＜95%；有效：原有症状好转，30%≤证候积分差值但＜70%；无效：原有症状不好转或加重，证候积分差值＜30%。

1.3.3 内镜疗效评价 所有患者均行电子胃镜(型号：奥林巴斯CV-260)检查，记录内镜下黏膜表现，并在食管远端病变最明显处或距齿状线以上3～5 cm处取活检组织2～4块，观察内镜下食管黏膜的恢复情况。痊愈：内镜下黏膜恢复正常，积分差值为3分；显效：内镜下黏膜较前明显好转，积分差值为2分；有效：内镜下黏膜较前好转，积分差值为1分；无效：内镜下黏膜炎性无变化或较前加重，积分差值为0分或为负数。

1.3.4 病理评价标准 所有活检标本取得后立即予以10%福尔马林液固定，石蜡包埋，并进行切片备用。病理表现无非典型增生记0分，轻度非典型增生记1分，中度非典型增生记2分。

1.3.5 安全性评价 安全性指标包括：(1)生命体征：脉搏、血压、心率。(2)实验室指标：肝、肾功能。安全性标准，1级：安全，无任何不良反应；2级：较安全，较轻的不良反应，不处理可继续试验；3级：有安全性隐患，有不良反应，但调整后可继续试验；4级：因不良反应终止试验。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0软件进行统计分析。定量数据以±s表示，分析使用单因素方差分析（ANOVA），两两比较用LSD-t法；定性数据以例（%）表示，分析使用χ2检验或Fisher确切概率法，单向有序资料使用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效评价

2.1.1 主、次证疗效比较 A、B、C三组患者的主症治疗有效率差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。C组的次症治疗有效率低于A组及B组，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）

表3 三组主症疗效比较

表4 次症疗效比较

2.1.2 中医症候疗效比较 三组患者中医症候治疗有效率差异有统计学意义，A、B两组的疗效相当，且均显著高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 5）。

表5 中医症候疗效比较

2.2 内镜改善评分比较 三组治疗前后内镜积分差值有统计学意义。A、B组均高于C组，差异有统计学意义（P=0.018、0.027），但A、B组间差异无统计学意义（表6）

表6 治疗前后食管黏膜内镜改善评分比较

2.3 病理改变比较 三组间有效率差异有统计学意义。A、B两组有效率均显著高于C组，差异有统计学意义，但A、B组间差异无统计学意义（表7）。

表7 食管黏膜病理改变

2.4 安全性比较 在试验期间有3例患者因肝损害而中断治疗，其余患者在整个临床研究过程中，肝肾功能及基础生命指征均未出现明显异常，未出现与本研究相关的不良反应，说明本研究所用治疗方法有较高的安全性。

3 讨论

临床普遍认为，消化系统上皮肿瘤的发生遵从“正常黏膜-黏膜炎症-单纯增生-低级别上皮内瘤变-高级别上皮内瘤变-浸润癌-原位癌”的过程，食管LGIN是食管鳞癌发生发展过程中的重要阶段。在中国，食管癌的发病率及死亡率分别列全部恶性肿瘤的第六和第四位，一直是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤。经临床发现和治疗的食管癌多为中晚期，其五年内生存率不到1%，而早期食管癌的生存率能达到90%左右。因此，早期发现和早期治疗阻断早期食管癌发展成中晚期食管癌是提高食管癌生存率和保证患者生活质量的根本途径，而其中关于LGIN的诊断和治疗更是阻断食管上皮癌变的关键所在[9]。国内学者通过大样本临床观察提出了早期食管癌及癌前病变较为规范的诊疗标准与共识意见[10]。目前临床对食管癌前病变的阻断治疗主要以内镜下黏膜切除为主，缺乏安全有效的逆转早期癌前病变的药物。祖国医学虽然没有LGIN的概念，但通过归纳其疾病特点、典型临床症状以及发展趋势，发现其与中医学“噎膈”相同[11]。因此，运用中药治疗LGIN已成为现今治疗食管癌前病变的热点。

中医无食管低级别瘤变的病名，食管低级别瘤变在中医上属于“噎膈”范畴中的“噎证”，以反食、烧心、脘腹胀痛、吞咽异常、胸骨后烧灼感等为主要临床表现，病位在食管，属胃所主，又与肝、脾、肾三脏有关，肝脾是人体气机之枢纽，食管气机亦为所主，而三脏之经络交通食管，从而影响食管的功能。

增生平是中国医学科学院肿瘤研究所经多年试验研制成功的防癌中成药，其主要成分由山豆根、拳参、北败酱、白鲜皮、夏枯草、黄药子组成[12]。早在70年代，中国医学科学院肿瘤研究所开展的一项研究表明[13]，患者服用增生平3～5年后，食管重度增生的癌变率仅为其他患者的50%左右，增生平能够有效抑制食管癌的发生，起到预防的作用。体外实验也表明[14]，增生平片具有明显的抗突变和抗癌作用，并能抑制K562癌细胞的体外增殖，对于抑制癌前病变有明显疗效。近年来有诸多文献报道表明[15-21]，增生平可明显抑制消化道、盆腔等组织的上皮增生与癌变，能够阻断性治疗癌前病变，对消化系统肿瘤、肺癌、鼻咽癌、口腔癌和膀胱癌有辅助治疗作用。

现代药理学的研究证明四君子汤在治疗噎膈以及防止癌变上有良好的疗效。研究发现[22]，四君子汤等中医药可通过改善消化道微生态结构、保护消化道黏膜屏障、防止菌群移位、增强消化道黏膜免疫功能等多途径对消化道恶性肿瘤起到干预作用, 在改善癌前状态及联合抗肿瘤治疗提高临床疗效等方面发挥重要作用。郑国钰等[23]发现，加味四君子汤具有保护食管黏膜的作用，在食管发生损伤时可通过减少各类炎性因子的释放，提升抗炎因子水平，降低细胞黏附因子的表达，抑制炎性细胞向局部组织聚集。更有实验证明[24]，四君子汤具有较好的体内抑瘤活性，能改善患瘤小鼠的肝肾功能，同时能够明显上调免疫相关的蛋白表达，增强小鼠的非特异性免疫功能。综上可知，四君子汤对治疗噎膈症状，保护食管黏膜及对抗癌前病变等方面起到很大作用。

本课题组认为食管低级别瘤变脾虚热瘀型是以脾气虚弱为本，热毒内蕴为标，故选用四君子汤健脾益气治其本，保护食管黏膜；增生平清热解毒，化瘀散结治其标，抑制食管黏膜异形增生，补虚泻实，标本同治，共凑健脾化瘀，清热解毒之功。本研究结果表明，增生平在中医症候的改善上明显优于西药；从内镜积分的改变中可见，中西药结合治疗对于食管黏膜的改善程度优于单纯西药治疗；病理改变结果说明增生平对于LGIN具有一定逆转作用，以上结果均与文献报道一致。然而联合四君子汤后的中医症候、食管黏膜内镜下及病理的改善情况与非联合组相比，并无统计学差异，因此在此项临床观察中，不能证明四君子汤对脾虚热瘀型食管LGIN有治疗作用，考虑与样本量少等因素有关。

综上所述，增生平对脾虚热瘀型食管LGIN患者具有较好的治疗效果，能够有效改善临床症状，抑制LGIN进展，且对食管黏膜有一定保护作用，值得临床推广应用。