平肠汤治疗慢性复发型溃疡性结肠炎的临床观察

刘 梦，杜位良

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)作为炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的常见亚型，是一种慢性且易复发的肠道炎症性疾病。近年来该病发病率和患病率不断上升，但其病因及发病机制仍未完全明确，已成为世界上的难治性疾病之一[1]。中医认为UC的病理性质为本虚标实[2]，慢性复发型UC患者病程较长，久治或误治易致病机转化，常出现虚实夹杂的临床表现，其治疗更成为临床难点。平肠汤是在中医扶正祛邪理论的基础上，结合UC的病机及临床特点，选取治疗UC的经典方剂化裁而成。本研究采用自拟平肠汤治疗慢性复发型UC患者的效果及安全性较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年12月—2019年8月西南医科大学附属医院诊治的120例UC患者，遵循前瞻性原则，采用随机、对照、平行的研究方法，将120例患者按照随机数字表法分为2组，每组60例。两组性别、年龄、体质指数（BMI）、病程及病情程度等基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究方案经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 诊断标准 参照2012年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[4]制定的UC诊断标准，慢性复发型指临床缓解期再次出现症状的临床类型。

1.3 纳入、排除标准 纳入标准：（1）符合慢性复发型UC诊断标准；（2）处于疾病活动期（改良Mayo评分≥ 3分）；（3）年龄 18～65岁；（4）自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）初发型及缓解期UC患者；（2）有严重并发症或合并严重心肺等系统疾病、肝肾功能损害及恶性肿瘤患者；（3）妊娠期或哺乳期女性患者；（4）严重过敏体质或对本研究所有药物成分存在过敏反应者；（5）精神病患者、认知功能障碍者。

1.4 剔除、脱落标准 剔除标准：（1）不符合纳入标准而误纳入者；（2）违背本研究方案，治疗期间未按照本研究规定用药，合并应用其他治疗UC的药物或手段导致影响临床疗效和安全性评价者。脱落标准：（1）依从性差；（2）发生严重的不良反应或并发症不能继续完成本研究者；（3）自动退出者；（4）失访者。

1.5 治疗方法

1.5.1 观察组 予餐后口服平肠汤（党参15 g，白术15 g，茯苓15 g，白芍12 g，陈皮12 g，白头翁10 g，黄连10 g，黄柏10 g，防风10 g，秦皮10 g，地榆10 g，槐花10 g，延胡索10 g，甘草6 g），兼食滞者加鸡内金、山楂、枳实；久泻不止者, 加升麻、葛根、诃子；心烦失眠者加柴胡、酸枣仁；以上药物均由医院煎药室代煎，过滤浓缩成每袋150 mL，1袋/次，3次/d，连续服用8周。

1.5.2 对照组 予餐前口服美沙拉秦肠溶片（黑龙江天宏药业股份有限公司，国药准字：H20103359，规格:0.25 g），1.0 g/次，3次/d，疗程同观察组。两组治疗期间均嘱患者清淡饮食、忌辛辣刺激食物及烟酒。

1.6 综合疗效评价

1.6.1 临床疗效 临床疗效评价标准[4]，缓解：临床症状消失，复查肠镜见黏膜大致正常或无活动性炎症。有效：临床症状基本消失, 复查肠镜见黏膜轻度炎症。无效：临床症状、肠镜复查均无改善。临床总有效率=（缓解例数+有效例数）/总例数×100%。复发：8周疗程结束后，在6个月随访期间患者临床症状再发。

1.6.2 主要临床症状积分 参考《中药新药临床研究指导原则》[5]，于治疗前后分别根据UC患者主要临床症状（腹泻、黏液脓血便、腹痛）表现程度分级评分。无症状：0分；轻度：1分；中度：2分；重度：3分。总分为三项指标分数之和。

1.6.3 采用改良Mayo评分系统[4]评价两组患者治疗前后疾病的活动性 临床缓解：总评分≤2分且无单个分项评分＞1分；有效：评分相对于基线值的降幅≥30%以及≥3分，且便血的分项评分降幅≥1分或该分项评分为0或1分。轻度活动：3～5分；中度活动：6～10分；重度活动：11～12分。见表2。

表2 改良的Mayo评分系统评分标准

1.6.4 结肠镜评分 参考Baron内镜分级评分法[6]评定。0级：黏膜正常，无自发性或接触性出血记0分；I级：黏膜损害但无出血记1分；II级：黏膜损害伴中度接触性出血记2分；III级：溃疡形成伴自发性出血记3分。治疗前后分别行结肠镜检查，根据内镜表现予以评分。

1.6.5 生存质量评分 采用炎症性肠病问卷(inflammatory bowel disease questionnaire,IBDQ)[7]评估患者治疗前后的生存质量。IBDQ量表总涵盖32个项目，分别从肠道症状、全身症状、社会功能以及情感功能四个维度进行评分，总分32～224分，分值高者生存质量更优。

1.7 炎症指标检测 分别于治疗前后抽取所有患者空腹静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测两组白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-10水平，按照试剂盒说明严格操作。

1.8 安全性评价 记录两组患者在治疗期间发生的所有不良反应，治疗前、后分别检查血常规、肝肾功能、心电图等安全性指标，评估两组安全性指标变化。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）描述，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。分类资料、有序资料以例（%）描述，组间比较采用χ2检验或Mann-Whitney检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病例完成情况 纳入120例患者总共完成研究者112例，其中观察组57例，对照组55例。脱落7例（观察组3例，对照组4例），剔除1例（对照组）。

2.2 两组临床疗效和复发率比较 治疗后，观察组临床总有效率明显高于对照组，而复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 两组改良Mayo及Baron内镜评分比较 治疗前，两组改良Mayo及Baron内镜评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组的改良Mayo和Baron评分均比治疗前下降，且观察组比对照组下降幅度更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3 两组临床疗效和复发率比较

表4 两组患者改良Mayo评分及Baron内镜评分比较

2.4 两组主要临床症状总积分变化 治疗前，两组临床症状总分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组临床症状均较前改善，且观察组比对照组改善更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者的主要临床症状总分比较

2.5 两组生存质量比较 治疗前，两组IBDQ四个维度评分及总分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组生存质量均较前明显改善，各维度评分均较治疗前上升（P＜0.05）），且观察组治疗后的生存质量更优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 6。

表6 两组患者的IBDQ量表评分比较

2.6 两组细胞因子表达水平变化 治疗前，两组TNF-α、IL-6、IL-10水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组TNF-α、IL-6水平均较治疗前显著下调，IL-10水平均较治疗前上调（P＜0.05）），且治疗组比对照组的变化更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表7。

表7 两组细胞因子表达水平比较

2.7 安全性评价 治疗期间，观察组未出现任何不良反应。对照组出现1例恶心不适，1例腹胀，均自行缓解。两组患者血常规、肝肾功能、心电图等指标治疗后复查未见明显改变。治疗及随访期间两组均无重大不良反应事件发生。

3 讨论

UC是一种主要累及结直肠黏膜及黏膜下层的肠道炎症性疾病，以持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状为主要临床表现[8]。诱导并维持临床缓解以及黏膜愈合，防治并发症，改善患者生命质量是UC的治疗目标[8]。达到该目标，维持治疗尤为重要。5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂虽作为治疗轻中度UC及维持治疗的推荐用药[9]，但仍有部分患者使用后无效或不能耐受其不良反应[10]。用于治疗重度UC的糖皮质激素、生物制剂等，因其不良反应明显、医疗费用高等诸多因素，不适宜长期维持治疗。诸多研究表明中医药治疗UC疗效肯定、不良反应少且复发率低，能通过多途径、多靶点、多环节参与对机体的调控，近年来已成为治疗UC的研究热点。有学者甚至提出中医药治疗UC可以减少或替代5-ASA制剂及糖皮质激素的使用，提高疗效，降低复发率及不良反应[11]。由此可见，中医药治疗UC更具优势。

UC归属于中医“久痢”“泄泻”等范畴，高复发率使慢性复发型成为临床最常见类型[12]。慢性复发型UC系脾胃亏虚为本，活动期受到热毒、湿热、气滞、血瘀等实邪侵袭，损伤肠络，常出现虚实夹杂的症状表现。虚实混杂, 若单纯“扶正”则恐助其邪, 使邪益固；若单纯“祛邪”，虑其虚证，犹恐此病未愈而彼病又起[13]，故应扶正与祛邪并用。扶正祛邪作为中医治疗疾病的重要原则，贯穿疾病的始终。因此，慢性复发型UC活动期的治疗理当扶正祛邪，标本同治，根据患者病情变化随症加减。杜位良教授认为UC的病位在“脾胃及大肠”，“大肠湿热、脾胃虚弱、肝郁脾虚、肠道脉络损伤”是其病因病机，而“清热利湿解毒、凉血收敛止血、益气养血柔肝、缓急止痛”是其治则治法，据此选方用药组成“平肠汤”治疗UC。平肠汤实乃四君子汤、痛泻要方及白头翁汤加地榆、槐花、延胡索而组成。方中党参与人参功效相似，可补中益气；白术、茯苓健脾祛湿以止泻；白芍既可养血柔肝, 又能缓中止痛；防风作为祛风药“辛可散肝, 香可舒脾, 风可胜湿,有理脾引经之功”；陈皮理气和胃，健脾燥湿[14]；白头翁清热解毒，入血分以凉血止痢；黄连泻火解毒, 燥湿止痢以厚肠；秦皮清热燥湿、收涩止痢；黄柏泻火补水，三者合用共奏燥湿止痢之效。地榆、槐花收敛止血；延胡索行气止痛；甘草缓急止痛，调和诸药。三方合用，既可清热祛湿、凉血解毒以祛邪，又可健脾益气、养血柔肝以扶正，还可收敛止血、缓急止痛，从而减轻UC患者腹泻、腹痛及黏液脓血便等症状。本研究显示治疗后观察组的主要临床症状积分明显低于对照组，提示平肠汤能有效改善慢性复发型UC患者临床症状且改善程度优于对照组。

目前普遍认为UC的发病机制与肠道炎症及免疫反应关系密切，细胞因子参与了肠道免疫和炎症反应的调节并发挥了关键作用。TNF-α主要由脂多糖激活的单核巨噬细胞产生，是参与机体新陈代谢、免疫和炎症反应并介导UC的重要细胞因子，具有广泛的生物活性[15]。IL-6是一种参与免疫调节和炎症反应的多效性细胞因子，主要通过STAT3信号通路发挥功效。现有研究表明炎性细胞因子参与了UC的病理过程，导致肠组织损伤，通过调节炎性细胞因子的表达水平，有助于抑制UC的炎症反应[16]。IL-10主要来源于单核巨噬细胞和T辅助细胞，能调节细胞的生长与分化，参与炎性和免疫反应，被认为是炎症与免疫抑制因子。本研究结果显示，治疗后两组促炎因子（IL-6、TNF-α）表达水平明显下调，而IL-10表达水平较前上调，与对照组比较，观察组的变化更显著，表明平肠汤能够调节细胞因子的表达水平。

本研究从临床疗效、改良Mayo评分等多方面对平肠汤的疗效进行综合评价，结果显示，治疗后观察组改良Mayo评分、临床症状总积分及内镜评分均低于治疗前及对照组；对照组治疗后的临床总有效率、生存质量均低于观察组，而复发率高于观察组。分析原因，平肠汤通过调节细胞因子水平，抑制UC的炎症反应，减轻或修复组织损伤，从而促进肠黏膜愈合。观察组综合疗效评价明显优于对照组，且达到了UC的治疗目标。

综上，自拟平肠汤治疗慢性复发型UC疗效显著且安全性高，通过下调炎症介质表达水平有效抑制炎症反应，促进黏膜愈合，明显改善UC患者临床症状及生存质量，并减少复发。关于平肠汤治疗UC的具体作用机制，笔者将通过相关动物实验进行深入研究。