肥胖对乳腺癌发生发展、治疗和预后影响的研究进展

杨海梅，刘相良，杨晓强，李薇

1吉林大学第一医院，长春130021；2 合肥市长丰县人民医院

2015年中国新发乳腺癌病例达27．2万， 死亡约7万余例[1]。在过去的20年间，中国女性乳腺癌发病率呈持续快速增长趋势，年平均增长率3%～4%[2]。乳腺癌的发生受到多方面因素的影响，包括遗传、环境、激素、心理及生理状态等。现代经济水平飞速发展，随着人们饮食习惯和生活方式的改变，肥胖已成为全球性的公共卫生负担。肥胖或体质量增加被认为是可能会影响乳腺癌发病率的潜在风险因素。一项纳入282 000例患者的荟萃分析表明，罹患乳腺癌的风险随BMI升高而增加，BMI>30 kg/m2的乳腺癌患病风险增加了1.3～2倍，肥胖可显著增加乳腺癌患病风险[2]。近年，研究者对乳腺癌与肥胖的关系做了较多流行病学研究，但由于肥胖对不同经期状态、不同种族女性乳腺癌的影响不同，结论尚未统一；肥胖在乳腺癌疾病进展、预后中的具体作用及机制尚不清楚。本研究就肥胖对乳腺癌发生、发展、预后的影响及肥胖促进乳腺癌发生发展相关机制的研究进展作一综述。

1 肥胖对乳腺癌发生、发展的影响及其机制

1.1 肥胖对乳腺癌发生、发展的影响 肥胖对乳腺癌发病风险的影响因患者经期状态的不同而异，肥胖不仅不增加绝经前乳腺癌患者患病风险，肥胖程度反而与罹患乳腺癌的风险呈负相关，具有潜在的保护效应；肥胖是绝经后乳腺癌的确定风险因素。

肥胖对乳腺癌发病风险的影响因患者经期状态的不同而异，文献中有大量证据支持绝经后妇女BMI增加与乳腺癌风险增加之间的关系，而对绝经前妇女的研究较少且结果不一致。大多数研究[3]认为，对于绝经前乳腺癌患者而言，肥胖不仅不增加乳腺癌患病风险，肥胖程度反而与罹患乳腺癌的风险呈负相关，具有潜在的保护效应。一项荟萃分析[4]结果发现,体质量指数(BMI)与绝经前乳腺癌的发病风险呈反比关系，且BMI>31 kg/m2较BMI<21 kg/m2的绝经前女性乳腺癌风险降低了46%。有研究[5]表明，绝经前BMI≥30 kg/m2者乳腺癌患病风险低于BMI正常者(OR=0.5; 95%CI: 0.4～0.8),且在绝经后10年内这种保护作用仍然存在(OR=0.6; 95%CI: 0.4～0.9)。但也有研究结果与其相反，如Cecchini等[6]分析来自国家外科辅助乳腺和肠道项目(NSABP)P-1(乳腺癌预防试验)和STAR(他莫昔芬和雷洛昔芬研究)的数据结果表明，BMI水平升高与年龄>35岁的绝经前女性乳腺癌风险增加显著相关，侵袭性乳腺癌风险增加与绝经前女性的高BMI(P=0.01)显著相关。一项包括2 659例浸润性乳腺癌的病例研究[7]结果表明，绝经前妇女三阴性乳腺癌风险与BMI呈正相关，且BMI每增加5 kg/m2,TBNC风险增加16%。但另一项[8]对6个欧洲国家的40 429例绝经前女性进行了5.8年的随访发现，体质量的改变与绝经前妇女乳腺癌的发病风险不具有相关性。以上结果可能的原因为绝经前乳腺癌和不同种族人群超重或肥胖之间的关系存在差异。一项根据种族划分的超重、肥胖和绝经前乳腺癌风险的荟萃分析结果表明，BMI增加与绝经前乳腺癌风险呈负相关。在按种族分类后，仅在非裔人群和高加索人之间存在负相关;而在亚洲妇女中，呈显著正相关。腰臀比(WHR)每增加0.1个单位与绝经前乳腺癌呈正相关，影响最大的是亚洲妇女，而对非洲妇女和高加索妇女的影响较小[9]。可见在研究绝经前乳腺癌时需同时考虑脂肪分布及种族因素。

研究报道，根据BMI判断的肥胖是绝经后乳腺癌的确定风险因素。Bhaskaran等[10]对524万例英国的研究对象进行7.5年的随访，研究结果表明，BMI与绝经后乳腺癌发病率成正相关，BMI指数每增加5 kg/m2，绝经后患乳腺癌的风险率增加 5%。Munsell等[11]对89份流行病学报告进行的荟萃分析显示，BMI与绝经后乳腺癌呈正相关(RR=1.18，95%CI：1.12～1.25)。BMI基线低于25的女性在随访期间体质量增加超过5%，患乳腺癌的风险随之增高[1．36(1．1～1．65)]。但基线状态即超重或肥胖的女性在随访期间体质量变化(增加或减低)却与乳腺癌的发生无关。

尽管BMI是用于表征身体成分最常用的指标，但它不能区分瘦体组织和脂肪量，或者表征体脂分布，因此具有相同BMI的个体可以具有不同的身体成分。即使BMI正常，患有代谢综合征或体表测量指标符合中心型肥胖的绝经后妇女乳腺癌患病风险亦增加[12]。近期有研究[13]利用生物电阻抗技术通过检测人体成分来评估体脂量与乳腺癌之间的关系，但由于生物电阻抗技术受种族、性别、体液分布等因素的影响，结果不尽相同。

腹部内脏脂肪被认为是促进乳腺癌发生、发展的肥胖相关代谢和激素变化的主要原因[14]。腰围、腰臀比通常被作为反映中心型肥胖的体表测量指标。但由于腹部脂肪受人为测量结果差异及年龄等其他因素影响，研究结果存在差异。印度的一项病例对照研究[5]表明，中心型肥胖是乳腺癌的一个关键风险因素，如果WHR>0.95，乳腺癌患病率均会增加，且与绝经期或激素受体状态均无关。Guo等[13]对英国162 691例绝经后妇女的大型前瞻性研究表明，肥胖指标均与绝经后乳腺癌风险存在正相关关系,但腹部肥胖与绝经后乳腺癌风险之间无相关性，而绝经后乳腺癌与中心性肥胖的人体测量指标之间的所有关联在调整总体脂肪量后减弱，提示全身脂肪是绝经后乳腺癌风险的潜在预测因子。

近年研究认为，肿瘤的发生、发展、转移与肿瘤微环境密不可分，乳腺组织学构成中，脂肪组织占90%，是乳腺癌肿瘤微环境的重要组成部分。肿瘤的进展依赖于营养和氧供应的血管生成，以及转移性扩散的淋巴管生成,肥胖患者脂肪组织分泌的炎性介质和促血管生成的脂肪因子，促进了肿瘤的进展[15]。

有研究[16～18]结果显示，与体质量正常患者相比，肥胖乳腺癌患者的年龄更大、肿瘤肿块更大、疾病分期更晚、淋巴结转移的频率更大。研究[19]发现，将高脂饮食小鼠衍生的肿瘤细胞移植到常规饮食小鼠中，可以加快肿瘤的生长速度、促进肺转移的发生。一项纳入1 446例乳腺癌患者的横断面研究表明，肥胖患者更易发生淋巴结转移、组织学分级更高[20]。Ewertz等[21]分析BMI与乳腺癌结局之间的相关性发现，与正常体质量患者相比，肥胖患者在随访10年后发生远处转移的风险高46%。

1.2 肥胖影响乳腺癌发生、发展的潜在生物学机制 肥胖对乳腺癌的影响具有十分复杂的潜在分子机制，肥胖引起的以高血糖、高胰岛素血症、血脂异常等为主要表现的代谢综合征(MS)，不仅被认是心血管疾病的危险因素，还与乳腺癌的发生和发展密不可分。肥胖女性中脂肪细胞因子的失调、胰岛素和类胰岛素生长因子(IGF)系统紊乱、雌激素水平异常增高等均可增加罹患乳腺癌风险。

1.2.1 脂肪细胞因子失调 脂肪组织传统上被认为是脂质储存和动员的器官，最近被认为是一种活跃的内分泌器官，因为它能够分泌大量调节各种信号级联的生物活性介质。MS患者脂肪组织的特征在于细胞因子产生的失调，常见的有肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、瘦素、脂联素等，其均可以直接或间接影响机体的免疫与炎症反应，这种炎症及其介质可能参与肿瘤的发生发展[22]。Han等[23]研究发现，白色脂肪组织能够包含大量记忆淋巴细胞群体，受过感染的小鼠会诱导白色脂肪组织内的记忆T细胞产生记忆应答，还会伴随脂代谢的崩溃以及抗微生物应答信号通路的上调，该研究表明白色脂肪组织可能是免疫记忆的一个重要组成成分。在探究沙特女性的MS标志物与早期乳腺癌关系的研究表明，CRP和BMI之间存在正相关关系，ANG Ⅱ与甘油三酯之间存在正相关，HDL与脂联素之间存在负相关，新诊断的乳腺癌患者代谢变化与全身应激反应一致，可能是因为癌症的存在激活了应激系统，反过来进一步将现有的代谢状态转变为有利于肿瘤生长的环境。

1.2.2 胰岛素和IGF系统紊乱 以肥胖为中心的MS的病理生理状态是胰岛素抵抗，肥胖患者中胰岛素水平升高，可直接促进乳腺组织和肿瘤细胞的增殖，促进乳腺癌发展，高胰岛素血症可以通过抑致性激素结合球蛋白在肝脏的合成及IGF-1的产生间接调控肿瘤细胞的增殖。Dalamaga等[24]在排除了合并有糖尿病的760例绝经后乳腺癌患者分析发现，26.4%患者存在胰岛素抵抗，该研究结果表明，胰岛素抵抗与绝经后妇女的肥胖、肿瘤增殖及Luminal B亚型乳腺癌显著相关，胰岛素抵抗可能是决定绝经后乳腺癌预后的一个因素。流行病学证据表明，绝经前后胰岛素抵抗、MS、2型糖尿病可能增加乳腺癌的患病风险[25]。国内外均有研究表明，合并糖尿病影响乳腺癌患者的预后，而使用二甲双胍类药物治疗能改善预后。

1.2.3 雌激素水平异常升高 多数研究认为，肥胖导致绝经后妇女乳腺癌发病率升高主要是因为雌激素的异常。对于绝经后的妇女，雌激素产生的主要来源是脂肪组织，通过脂肪组织中的细胞色素P450酶系的芳香化作用由雄激素转化而来，因此肥胖绝经后妇女具有较高的循环雌激素水平。9项前瞻性研究[26]分析显示，雌激素水平升高导致乳腺癌发病风险显著增加。肥胖在绝经前女性患乳腺癌风险中起保护作用，机制可能是肥胖增加了绝经前女性的无排卵月经周期，从而使性激素类固醇减少。

2 肥胖对乳腺癌治疗及预后的影响

肥胖除了对乳腺癌患病风险、发生、发展的影响外，还会影响乳腺癌的治疗，进一步影响患者预后及疗效。肥胖是众所周知的乳房切除或重建术后并发症的影响因素之一，肥胖患者术后感染、伤口裂开、静脉血栓栓塞、肺炎等并发症的发生率较体质量正常乳腺癌患者高。

人体成分与机体内药代动力学过程密切相关，瘦体组织和脂肪组织的含量会影响水溶性及脂溶性化疗药物在机体内的分布、代谢等，导致药物的分布容积、血药浓度等发生改变，从而影响抗肿瘤药物毒性及疗效。目前临床上抗肿瘤药物剂量的给药标准仍是依据BSA，肿瘤学家因考虑药物过量的不良作用而倾向于将BSA限制在2.0 m2作为计算肥胖患者化疗剂量的阈值，但美国临床肿瘤学会(ASCO)最近发布的指南认为没有证据表明，接受完全体质量剂量化疗药物的肥胖患者短期和长期不良反应增加[27]。研究[28]表明，高达40%的肥胖患者接受的化疗药物治疗剂量不是基于实际体质量。有研究[29]认为，低于实际体质量的化疗药物剂量和不必要的低剂量化疗可能是超重和肥胖患者预后较差、病死率高的原因之一。对于乳腺体积较大的肥胖女性，辅助放疗晚期并发症的发生率相对更高。一项大型的前瞻性临床试验[30]，比较他莫昔芬与阿那曲唑辅助内分泌治疗5年的疗效，结果表明肥胖患者的预后较差。肥胖已经被确定为乳腺癌患者预后因素之一，最近的荟萃分析[31]显示，肥胖与正常体质量的乳腺癌患者相比复发或死亡风险增加30%。

总之，肥胖影响了乳腺癌的发生、发展、治疗及预后，肥胖促进乳腺癌发生发展的生物学机制主要是通过影响脂肪细胞因子、胰岛素、雌激素水平而发挥作用。合理、有效的减重干预或体育锻炼作为一种健康的生活方式，对乳腺癌的影响越来越重要，未来可能成为肥胖乳腺癌患者改善生活质量、延长生存期的重要辅助治疗手段。