糖尿病相关“肥胖悖论”及其产生的原因和病理生理机制研究进展

赵志军，胡玲

1山西医科大学，太原030001;2山西医科大学附属人民医院

由于人口快速老化和不健康的生活方式如吸烟、酗酒、久坐及高能量膳食的摄入，导致肥胖和糖尿病在全世界范围内的发病率日益升高。糖尿病的并发症是其过早死亡的主要原因。肥胖与多种心血管疾病危险因素相关，如2型糖尿病、脂质障碍和高血压。尽管有研究[1]表明，肥胖给代谢和心血管疾病带来了巨大风险，是病死率增加的一个独立危险因素，超重或肥胖通过氧化应激、细胞凋亡、自噬能力减弱、脂毒性炎症反应、血流动力学改变、神经激素和细胞因子激活等导致心脏结构和功能改变，引起心力衰竭，同时它也是导致健康个体全因死亡的主要风险因素[2]。但最近研究[3]发现，在一些危重患者中，超重或肥胖有着更好的生存预后，这一现象被称为“肥胖悖论”。这一矛盾还存在糖尿病、心血管疾病等慢性非危重患者中[4]。现就糖尿病相关肥胖悖论及其产生的原因及病理生理机制进展综述如下。

1 糖尿病相关肥胖悖论

E3N-EPIC[5]对1990～2007年88 373例没有糖尿病且BMI>18.5 kg/m2的法国妇女进行平均16.7年的随访研究，期间有3 750例患者死亡，其中2 421例患糖尿病，1 329例无糖尿病；非糖尿病患者中，超体质量/肥胖组(BMI≥25 kg/m2)与正常体质量组(18.5～24.9 kg/m2)的病死率风险比为1.42，糖尿病患者中，超体质量/肥胖组与正常体质量组的病死率风险比为0.69，即非糖尿病患者的病死率随BMI增加而升高，而糖尿病患者的病死率随BMI增加而降低，提示基于BMI的超体质量/肥胖在糖尿病患者中成为了保护因素。Tanaka等[6]研究结果显示，BMI≥18.5 kg/m2的糖尿病患者病死率没有显著增加，BMI<18.5 kg/m2的糖尿病患者病死率却明显升高。2012年，Carnethon等[7]结果显示，糖尿病患者中，体质量正常组与超体质量/肥胖组的总病死率、心血管疾病病死率和非心血管疾病病死率的风险比分别为2.08、1.52、2.32，提示超体质量/肥胖是病死率的保护因素。此外，我国台湾和台中糖尿病研究中心[8]采用Cox风险回归模型分析了BMI与住院病死率之间的关系，对于2型糖尿病患者，超体质量导致的住院病死率最低，低体质量患者的病死率最高，对吸烟和年龄校正后，排除这些因素影响，超体质量患者仍然有显著的生存优势。

不同的是，意大利一项对2型糖尿病患者的随访研究[9]发现，与非肥胖者相比，肥胖患者的全因死亡率降低了45%，但当整个队列按照血糖控制进行分层时(以糖化血红蛋白8.4%为分界)，在糖化血红蛋白水平较低和较高的患者中，肥胖者与非肥胖者的全因死亡风险存在统计学差异，说明血糖控制可作为肥胖对全因死亡率作用的调节因子，这项研究指出了肥胖对糖尿病患者病死率的保护作用并不确切。也有研究[10]报道，BMI与心力衰竭患者死亡风险的关系取决于糖尿病史，合并糖尿病的患者预后都很差，超体质量和肥胖对心力衰竭患者病死率的保护作用仅在非糖尿病患者中体现，瘦型的非糖尿病患者5年全因病死率比超体质量和肥胖的非糖尿病患者高1.8～2.3倍。

一项对成人肥胖患者减肥干预随机对照试验的系统回顾[11]表明，减肥可能降低全因过早死亡率。文献也推荐体质量过高和肥胖的2型糖尿病患者减肥。前瞻性研究[12]探讨5 145例超体质量或肥胖2型糖尿病患者强化生活方式干预对心血管发病率和死亡率的影响，结果显示干预组体质量明显降低，但心血管发病率和死亡率并无明显降低。这一结论与肥胖悖论的观点不一致。

2 肥胖悖论产生的原因

2.1 选择偏倚 肥胖悖论可能是一种样本选择上的偏倚。在研究糖尿病患者肥胖和死亡风险之间的关系中，研究对象是糖尿病患者，自变量是肥胖，因变量是死亡风险，理想状态下，糖尿病患者死亡风险只受体质量影响，那么其保护作用或危害作用则一目了然；然而，现实状态中，糖尿病患者死亡风险除了受体质量的影响外，还受生活方式、遗传基因、基础病等其他因素的影响。而大多数临床研究中，在选择研究对象时，纳入、排除标准设立不完善，对于影响死亡风险的其他因素估算不恰当，当其他因素所带来的危害作用大于肥胖的作用时，就会出现肥胖对死亡风险起到保护作用这一结论[13]。

2.2 性别、年龄、是否吸烟、是否定期检查、药物等因素的影响 一项荟萃分析[14]发现，糖尿病患者BMI与死亡风险之间的关系并不一致，BMI负相关只存在于老年人群中，而在年轻的糖尿病患者中发现了正相关，这揭示了年龄差异的影响；BMI与全因死亡率的相关性还存在性别差异，男性患者肥胖与较高的全因死亡风险相关，而女性患者表现出明显的肥胖悖论。吸烟也是一个特别重要的影响因素，不吸烟的患者发生糖脂代谢紊乱、心血管疾病的风险低，肥胖悖论在不吸烟的患者中极少观察到[15]，而BMI相对较低的患者有较高的吸烟率，加重胰岛素抵抗，导致不良预后[16]。此外，随着人们健康意识提高，尤其是肥胖患者，可能有更多的糖尿病定期检查，更好管理血糖，从而改善了疾病预后。糖尿病或有心脑血管疾病的患者经常服用心脏与代谢疾病的药物(如二甲双胍、血管紧张素抑制剂、他汀类药物和乙酰水杨酸)，减缓了衰老的速度，通过改善脂肪组织代谢环境、影响血管内皮功能和慢性炎症，降低了已经存在的疾病的风险和严重程度[17]，从而促使肥胖对死亡风险产生有益的影响。

2.3 肌肉强度、营养及代谢状态的影响 在未经调整的模型中，肥胖可以减少死亡风险；当把步态速度和大腿肌肉面积纳入同一模型进一步研究时，可发现肥胖降低死亡风险的作用进一步增强，这表明步态速度和大腿肌肉有显著的潜在影响，介导了体质量对死亡率影响的46%。正常体质量患者随着步态速度和肌肉强度的降低，其死亡风险越高，而肥胖降低死亡风险的原因可能与步态速度和肌肉强度的增加有关[18]。营养状态也是一个重要的影响因素。既往认为肥胖是热量增加的结果，但越来越多的证据[19]表明，肥胖可能与维生素、微量元素、植物多酚和其他营养物质有关，这些营养物质可以保障衰老速度和表型分子途径的正常调节，提高生存率。其次，并不是所有肥胖都与脂肪代谢异常有关，有学者把没有脂肪代谢障碍的个体被称为代谢健康型肥胖[20]，这种类型的肥胖因其固有的脂肪组织特征(如脂滴形成、脂肪储存、血管生成、巨噬细胞激活和脂肪细胞褐变)对心血管疾病的预后起到了有益作用[21]。

2.4 肥胖指标选择的局限性 在用于评估肥胖的各种指标中，BMI仍是最方便和实用的，但该指标没有考虑区域脂肪沉积差异。中心脂肪与较高的心血管疾病风险和代谢并发症有关，外周脂肪并没有对心血管和代谢造成危害，反而起到了保护作用[22]。澳大利亚一项前瞻性关联研究[23]旨在比较四种肥胖指数[BMI、腰围、腰臀比(WHR)和体型指数(ABSI)]与2型糖尿病患者死亡风险之间的关系，ABSI是与全因死亡率联系最紧密的肥胖指数，在评估2型糖尿病的死亡风险时，ABSI比其他三种指数能更好地评估中心脂肪。

以上这些因素的综合作用，使得肥胖与死亡风险间的关系发生变化，造成了所谓的肥胖悖论。

3 肥胖悖论产生的病理生理机制

肥胖悖论是一种临床流行病学研究的结果，其深入的病理生理学机制并不十分完善，现有的研究考虑其涉及的机制主要包括以下几个方面：①肥胖患者白色脂肪组织褐变少。白色脂肪组织内源性大麻素系统活跃，内源性大麻素和Ⅰ型大麻受体水平增加，通过刺激摄食中枢增加能量摄取，保证脂肪组织中有充足的脂肪，并以甘油三酯的形式储存多余能量；白色脂肪组织褐变后，内源性大麻素系统发生调节障碍，能量利用效率低下，成为心脏代谢和糖脂代谢紊乱的危险因素，增加恶病质风险[24，25]；②肥胖患者的脂肪组织调节机体自身免疫。脂肪组织分泌瘦素、白介素10等脂肪因子和炎性因子，这些细胞因子能够减弱炎症反应，调节免疫，从而提高患者的生存率[26]；③糖尿病合并肥胖的患者血清胎蛋白A水平高。血清胎球蛋白A是一种钙磷沉积抑制剂，对异位钙化有抑制作用。体型偏瘦的患者血清胎蛋白A水平低，可加速动脉粥样硬化和血管钙化，且其与营养不良、炎症反应等多重病理过程有关，参与糖尿病肾病、心血管疾病的发生发展，增加病死率[27]；④肥胖患者的脂质和脂蛋白浓度较高。脂质和脂蛋白可以与脂多糖结合，减轻循环中的内毒素，减轻神经内分泌应激，增加血流动力学的稳定[28]；⑤肥胖患者可检测到过表达的Sirtuins。Sirtuins是NAD+依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，有7种亚型(Sirt1～7)，参与调控糖脂代谢，在染色质沉默、细胞周期、细胞分化、细胞代谢和心血管稳态中起关键作用[29～31]。Sirt2和Sirt7缺乏的小鼠表现为代谢紊乱、心肌肥厚、心室重构、间质纤维化和收缩功能障碍；Sirt2和Sirt7过表达有效地减轻糖脂紊乱和心肌肥厚[32]；⑥肥胖高营养、高脂饮食可改善线粒体功能。糖尿病患者多存在线粒体损伤，且随着年龄增长，线粒体含量逐渐减少、复合物Ⅲ和Ⅳ氧化磷酸化，从而导致线粒体功能受损和促氧化剂信号的激活；而肥胖患者高营养和高脂肪饮食的摄入可改善线粒体功能，从而起到一定的心脑血管保护作用，改善生存预后[33]；⑦脂肪细胞本身是人体的保护细胞，是游离脂肪酸的储藏库。肥胖患者在长期过量饮食的情况下，更多的游离脂肪酸会以一种中性形式(甘油三酯)储存在脂肪细胞内，避免高浓度的游离脂肪酸启动氧化应激，延迟了胰岛素抵抗的发展；此外，在啮齿动物和人类的研究中，脂肪细胞增加可溶性TNFα受体，结合循环中过量的TNFα，还可以增加脂蛋白的分泌，防御循环中的内毒素，从而增加慢性糖尿病并发症患者的存活率[34,35]。

总之，基于BMI的糖尿病肥胖悖论目前仍存在争议，虽然在病理生理机制上肥胖患者白色脂肪褐变少，通过脂肪组织调节自身免疫、储存多余游离脂肪酸以及过表达的Sirtuins减轻心肌肥厚、高水平的胎球蛋白A抑制异位钙化、高营养改善线粒体功能和高脂蛋白防御内毒素等方面对机体起到保护作用，但实际临床上，仍不能忽视肥胖带来的代谢与心血管疾病等方面的危害，且由于以BMI定义肥胖具有一定局限性，加上临床研究中受到样本选择偏倚、年龄、性别、吸烟、药物、肌肉强度及代谢状态等多种因素的影响，因此需要进行更全面、科学的评估，对肥胖个体的风险状况进行更准确的分层，以期为改善肥胖的糖尿病患者的糖脂代谢和降低病死率提供更合理依据。