儿童脑性瘫痪的病因研究进展

蔡小兰，孙群英

川北医学院附属医院，四川南充637000

脑性瘫痪是一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群。这种症候群是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致。脑性瘫痪的发病率为2.0‰～3.5‰[1]。随着一系列预防、控制及健康促进措施的实施，脑性瘫痪的发病率有下降趋势[2]。对脑性瘫痪流行病学研究，可以了解脑性瘫痪患儿在人群中的分布及影响因素，其中对脑性瘫痪病因学的研究至关重要。脑性瘫痪的病因非常复杂，而且危险因素可与环境相互作用。现将儿童脑性瘫痪的病因研究进展综述如下。

1 非遗传学因素

1.1 产前因素

1.1.1 产前感染 产前感染是儿童脑性瘫痪的重要危险因素之一。先天性感染可通过母婴垂直传播。在怀孕期间感染弓形虫病、其他、风疹、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒(TORCH)可增加脑性瘫痪的发生风险。母亲在妊娠早期感染TORCH，可能导致胎儿宫内死亡、自然流产或早产。妊娠晚期感染可致母婴垂直传播风险增加。存活的先天性感染者可出现神经发育异常，主要包括感觉神经性听力损失、小头畸形和脑性瘫痪等。发现黄疸、肝脾肿大、皮疹、脉络膜视网膜炎、白内障、感觉神经性听力损失、脑积水等表现应警惕先天性感染[3]。除了TORCH感染，母亲产前也可出现尿路感染、B族链球菌感染、肺炎、肾盂肾炎等感染，但在调整了相关混杂因素后，母亲产前感染证据(不包括绒毛膜羊膜炎)与婴儿脑性瘫痪的风险之间没有密切的相关性[4]。

1.1.2 胎盘异常 严重的胎盘血管病变(胎儿血栓性血管病变、慢性绒毛炎伴闭塞性胎儿血管病变、胎粪相关胎儿血管坏死、绒毛膜羊膜炎伴重度胎儿血管炎)与神经功能损伤和脑性瘫痪密切相关[5]。而且，神经功能损伤的风险随着胎盘出现病变的数量而增加，其主要原因包括胎儿循环系统改变及胎儿炎症反应综合征。目前研究认为严重胎儿血管灌注不良可致胎儿不良妊娠结局，包括胎儿生长受限、死胎、凝血功能障碍、胎儿心脏异常、胎儿中枢神经系统损伤(脑性瘫痪、新生儿脑病、围产期脑卒中、颅内出血)等[6]。绒毛膜羊膜炎分为组织学绒毛膜羊膜炎和临床绒毛膜羊膜炎。最新的文献综述发现临床及组织学绒毛膜羊膜炎似乎与新生儿脑白质损伤或脑性瘫痪无关[7]，绒毛膜羊膜炎与脑性瘫痪的因果或联合作用证据不足[8]。

1.1.3 先天性异常 11%～32%的脑性瘫痪患儿可有先天性异常。1%～2%的脑性瘫痪儿童报告了各种综合征和染色体异常，最常见的是小头畸形、脑积水、循环系统异常，且足月儿大脑畸形发生率比早产儿多[9]。先天性异常是多因素疾病，其中非遗传学因素有很重要的作用，主要包括环境、毒物或药物使用、孕产妇感染、孕产妇不良生活方式等[10]，另外，有部分病因不明的先天性异常和脑性瘫痪可能与同卵双胎相关[11]。病理机制是胎儿间血液动力学不稳定，出现胎间输血，导致双胞胎中的一个或两个胎儿出现器官缺血性损伤，可影响胎儿器官的发育；同时，也与妊娠中的双胎消失综合征相关。

1.2 产时因素

1.2.1 早产 法国一项队列研究显示，出生孕周为24～26周、27～31周、32～34周的儿童脑性瘫痪总发病率分别为6.9%、4.3%、1.0%[12]。早产儿的主要脑部病理改变是脑室周围白质软化症，以脑室周围坏死和脑白质弥漫性胶质增生为特征。而且，早产儿常伴有额外的神经发育合并症(认知障碍、脑性瘫痪、自闭症、癫痫、视力及听力损害等)，常常是比较严重的残疾。目前改善早产儿结局的方法有多种，产前使用硫酸镁、产前暴露类固醇、左甲状腺素补充等的作用受到争议[13～16]。机械通气广泛用于早产儿的呼吸支持，采取早期肺表面活性物质及持续气道正压通气的使用，有助于减少机械通气及相关并发症的发生。还有研究发现，接受枸橼酸咖啡因治疗有呼吸暂停史的早产儿发生进一步呼吸暂停事件的可能性明显降低[17]。

1.2.2 低出生体质量 在欧洲和澳大利亚脑性瘫痪监测中，不同出生体质量组脑性瘫痪发病率相当，并随着时间的推移而下降[2]。呼吸窘迫综合征和支气管肺发育不良是低出生体质量儿主要的短期结果，就长期结果而言，近一半的低出生体质量儿主要因呼吸道疾病再入院[18]。就神经功能发育而言，囊性脑室周围白质软化及重度颅内出血是神经功能障碍的最主要的危险因素。其中，小于胎龄儿或宫内生长受限出现脑性瘫痪等神经发育问题风险更高。而且，围产期及新生儿期的缺氧缺血及感染事件可极大增加极低出生体质量儿发生脑性瘫痪的风险。

1.2.3 多胎妊娠 多胎妊娠的发生率增高与近年较多使用的辅助生殖技术有关，其可导致早产、低出生体质量的发生。基于分娩时胎龄比较，双胎妊娠的长期发育与胎龄呈负相关；基于分娩方式，调整相关混杂因素后，双胎的经阴道分娩方式与不良结局无关。既往认为与单胎相比，多胎妊娠胎儿死亡风险、脑性瘫痪的风险增加。但是最近一些对早产单胎及双胎的研究发现，随访至5岁时，早产双胎和早产单胎的整体神经发育没有显著差异性[19]。辅助受孕后脑性瘫痪发病率的增加，主要与早产和多胎有关，也与不孕及双胎消失综合征相关[20]。妊娠过程中双胎的一个胚胎消失，使由此产生的单胎活产儿出现早产、低出生体质量的风险增加，死亡率和患脑性瘫痪的风险也增加。使用辅助生殖技术也可使胎儿的出生缺陷率升高，包括法洛四联症和尿道下裂等。

1.2.4 新生儿窒息 新生儿窒息是导致新生儿死亡、儿童伤残的重要原因之一。围产期缺氧缺血性脑损伤常继发于产时窒息，但罕见发展成脑性瘫痪[21]。近几年的研究发现，Apgar评分与脑性瘫痪的风险呈负相关。低温治疗可用于围产期窒息及缺氧缺血性脑病患儿的神经保护，减少死亡及残疾的风险。在一项降温随机对照试验中，10 min Apgar评分为0分的患儿中有20%在学龄前期可无残疾存活[22]。

1.3 产后因素

1.3.1 胆红素脑病 新生儿黄疸是新生儿期最常见的表现之一。新生儿高胆红素血症常见因素有母婴血型不合、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、低出生体质量或早产、感染、分娩创伤等。血液中非结合胆红素水平过高时，非结合胆红素可透过血脑屏障，严重者可引起胆红素脑病，其主要后遗症是脑性瘫痪、癫痫和耳聋。但是高胆红素血症引起的神经毒性并不常见，只有在有附加危险因素及总胆红素值超高的情况下才会发生。一项研究对胎龄大于35周、无中晚期胆红素脑病的高胆红素血症儿童进行观察，发现儿童5～10岁时其运动发育、执行功能或听力障碍的发生风险没有增加[23]。

1.3.2 产后感染 产后感染也是脑性瘫痪的常见因素，是早产儿脑白质进行性损害的危险因素。有新生儿感染史的儿童更容易出现脑白质损伤、痉挛型双瘫和感觉神经性听力损伤。脓毒症引起的脑白质损伤是一个多因素的过程。因治疗方法等的改进，脓毒症、严重脑出血发生率较前减少，脑性瘫痪、神经发育障碍发生率也下降。一项前瞻性队列研究表明，新生儿感染与低出生体质量儿的神经发育异常有关，但观察组及对照组在校正9～15月龄时的生长结局无明显差异[24]。

1.3.3 脑卒中 脑卒中主要包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中，是导致胎儿大脑损伤的一个重要原因，损伤部位和组织受累是决定预后的最重要因素。脑卒中危险因素与母体、胎盘、胎儿因素相关，最常见的病因是代谢紊乱、心脏疾病、凝血障碍，也包括肺动脉狭窄、头部创伤、高脂血症和水痘-带状疱疹病毒感染等后天诱因。脑卒中的不良后果包括脑性瘫痪、癫痫、认知和行为障碍等。针对神经发育的研究发现，有新生儿围产期先兆脑卒中后脑性瘫痪的儿童更容易出现严重的认知功能障碍或严重癫痫[25]。

2 遗传学因素

2.1 易感基因变异 脑性瘫痪易感基因可主要分为亲血栓基因(FVL、PGM、MTHFR等)、细胞因子基因(IL-4、IL-8、TNF-α、IL-6、LTA、IL-1B、骨桥蛋白基因等)、载脂蛋白E基因及其他基因(MBL、iNOS、COX-1、COX-2等)，它们主要与心血管生理或病理生理及免疫系统的功能有关，其增加了脑性瘫痪的易感性。但有一些研究经多次比较矫正，发现易感基因变异与脑性瘫痪发病之间无明显相关性[26]。

2.2 单基因变异 单基因致病变异包括与早期婴儿癫痫性脑病和神经发育疾病相关的基因(SCN2A、GNAO1、CACNA1A、STXBP1)，遗传性痉挛性截瘫基因(CYP2U1、SPAST、AMPD2、AP4M1、AP4B1、AP4S1、AP4E1)，其他基因(CTNNB1)[27，28]。KANK1、ADD3及共济失调基因(KCNC3、ITPR1和SPTBN2)也与脑性瘫痪有关[28，29]。

2.3 候选基因变异 有学者通过全外显子测序发现，14%的脑性瘫痪病例中有潜在的致病基因变异，包括TUBA1A、SCN8A、KDM5、CAGAP1、JHDM1D、MAST1、NAA35、RFX2和WIPI2[30]。此外，还在已知的疾病基因(L1CAM、PAK3)和新的候选脑性瘫痪基因(CD99L2、TENM1)中发现了X连锁变异。遗传异质性突出了复杂的遗传学因素对脑性瘫痪的作用。目前仍需要相关功能和通路研究来确定这些脑性瘫痪基因的致病作用。

2.4 基因拷贝数变异(CNV) CNV是神经发育障碍病因的重要贡献者。新的CNV可能有助于明确各种脑性瘫痪亚型的病因，主要包括GRIK2、LAMA1、DMD、PTPRM、DIP2C、PDCD6IP等。有研究者在脑性瘫痪病例中发现了少见的CNV，包括与脑性瘫痪相关的致病基因(17p12缺失、2p25.3缺失、Xp22.31缺失、22q11.21缺失和重复等)或与神经发育障碍相关的基因(16p11.2-p12.2缺失、1q21.1重复等)[31，32]。

总之，针对脑性瘫痪的病因学研究对减少脑性瘫痪发病率有重要意义。对脑性瘫痪的危险因素进行干预，包括使用枸橼酸咖啡因、低温性治疗等措施，可进一步减少脑性瘫痪发生风险。随着对儿童脑性瘫痪病因学研究的不断加深，早期介入、干预的实施，个体精准医疗及精准治疗的开展，有助于减轻脑性瘫痪患儿的伤残程度，提高患儿的生活质量。