甲状腺疾病与多囊卵巢综合征的关系研究进展

宋威，张乐，刘聪

中国医科大学附属盛京医院，沈阳110022

甲状腺疾病和多囊卵巢综合征(PCOS)的临床表现具有相似性，如糖代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗、瘦素水平增高等[1～7]。甲状腺功能降低(SCH)与PCOS有密切的联系。研究显示，PCOS患者甲状腺功能减退症发病率明显增加，提示PCOS与临床SCH的发病风险增加密切相关[8]。自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是SCH最常见的原因，该病患者多合并月经紊乱、卵巢功能紊乱及排卵功能异常[9]。为探索甲状腺疾病和PCOS之间的关联，本研究收集了相关文献资料并综述如下。

1 甲状腺疾病对卵巢功能及PCOS的影响

1.1 SCH对激素水平的影响 人卵母细胞中存在甲状腺激素受体，甲状腺激素可和卵泡刺激素发生协同作用，诱导合成颗粒细胞芳香化酶[10～12]。芳香化酶可以将雄激素转化为雌激素，同时，在卵泡刺激素的作用下，卵泡颗粒细胞可以得到黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体，甲状腺激素可以对以上受体的功能进行调节，刺激颗粒细胞合成孕酮。所以，当SCH时甲状腺激素的合成和分泌会减少，导致PCOS患者雌孕激素水平受到严重影响。另外，SCH会导致肝脏合成性激素结合球蛋白减少、雌二醇的代谢清除率下降，增加患者血液当中游离的雌激素水平[13]。

1.2 甲状腺疾病对PCOS患者排卵的影响 甲状腺功能减退会对PCOS患者的排卵造成影响，会激活16α-羟化酶，促进雌二醇以及雌酮代谢生成弱雌激素，如雌三醇或儿茶酚，加重性激素对PCOS患者垂体的异常反馈。在SCH合并POCH的患者中，雌二醇和雌三醇的含量明显升高。当甲状腺功能出现障碍时，雌二醇的羟基化作用增加，形成雌三醇。但是，雌二醇在促性腺激素负反馈当中的作用比雌三醇更强，导致促性腺激素异常释放，PCOS患者排卵终止[14]。此外，SCH会导致肝脏合成性激素结合蛋白减少，可使血清总睾酮清除增加，雌激素代谢发生改变，减弱卵巢与性激素的结合力，对患者的排卵功能造成影响。

有研究选取60例PCOS合并不孕症患者为观察组、60例其他原因不孕症患者为对照组，检测两组血清抗甲状腺抗体，结果显示，观察组患者的抗甲状腺抗体阳性率、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性率及抗甲状腺球蛋白抗体阳性率分别为28.3%、21.7%、13.3%，明显高于对照组的10.0%，8.3%、3.3%，认为PCOS合并不孕症患者抗甲状腺抗体的阳性率明显升高，推测PCOS合并不孕症与抗甲状腺抗体有关[15]。有学者对PCOS不孕患者血清甲状腺激素变化进行研究，通过选取120例PCOS不孕患者作为病例组，另外选取60例正常妇女作为健康组，对病例组患者进行促排卵治疗，然后检测两组患者的血清甲状腺激素[16]。研究结果显示，病例组患者血清甲状腺激素(T4)、血清游离甲状腺原氨酸(FT3)水平明显低于健康组，促甲状腺激素(TSH)明显高于健康组。这提示PCOS不孕患者的甲状腺功能低于正常人群，T4水平可能与PCOS不孕患者的排卵功能有关系。

1.3 SCH对PCOS患者胰岛素抵抗(IR)的影响 高水平的TSH可能导致脂肪细胞生理改变，从而导致胰岛素敏感性脂肪因子(如脂联素)的释放减少，从而可能导致胰岛素抵抗和相关的并发症，如发展为2型糖尿病[17]。有研究将200例PCOS患者分为两组，其中41例合并SCH的患者为研究组，159例甲状腺功能正常的患者为对照组，发现研究组IR指数明显高于对照组，提示SCH合并PCOS患者比甲状腺功能正常的PCOS患者存在更严重的IR[18]。同时，有研究还显示，亚临床甲状腺功能减退可能加重PCOS患者IR[19]。SCH引发代谢紊乱，减少血糖在肌肉组织和脂肪组织当中的消耗，进而导致IR。

1.4 AITD患者PCOS的发生风险 有研究表明，AITD患者中，PCOS及其共病(如糖尿病、血脂异常和心脏动脉疾病)的发生风险很高[20]。

2 PCOS对甲状腺功能及甲状腺疾病的影响

PCOS的病理和生理表现多种多样，其发病机制比较复杂，可能在多个方面对患者甲状腺功能有影响。并且，临床研究显示，PCOS患者的甲状腺功能多会出现异常情况[21～23]。

2.1 POCS患者的垂体-甲状腺轴功能变化 人体的垂体-甲状腺轴功能和垂体-卵巢之间可以进行相互调节，对性激素的分泌及排卵功能有较大影响。对于PCOS患者，其内分泌环境会发生改变，对垂体-甲状腺轴的功能造成影响[24]。临床常采用TSH释放激素兴奋试验评价垂体-甲状腺轴功能。TSH释放激素兴奋试验以后，PCOS患者的泌乳素(PRL)以及TSH的反应性明显升高。由于垂体TSH和PRL的合成与释放均受到下丘脑多巴胺等单胺类递质的调控，TSH和PRL过度反应提示患者的下丘脑多巴胺活性不足，患者可能出现一定程度的SCH或功能性高泌乳素血症[25]。有研究显示，PCOS患者下丘脑中枢的多巴胺活性的变化与卵巢功能有密切关系。总的来说，PCOS患者之所以会出现甲状腺功能变化，主要原因是卵巢功能改变，导致内分泌环境出现变化，降低下丘脑中枢多巴胺的活性，从而导致SCH[26]。

2.2 PCOS与AITD的关系 大量研究表明，PCOS和自身免疫性疾病密切相关[27]，尤其是AITD。有研究选取116例PCOS患者为PCOS组，另309例不孕症患者为对照组，发现PCOS组患者月经第3天促黄体生成素、睾酮的水平明显高于对照组，PCOS组患者的甲状腺过氧化物酶抗体(TGAb)、甲状腺球蛋白抗体(TPOAb)的水平明显高于对照组；而两组患者月经第3天的FT3、FT4、TSH水平差异没有统计学意义，说明PCOS与AITD的发病有密切的关系[28]。

有研究选取84例PCOS患者为研究组、84例健康的妇女为对照组，对两组患者的甲状腺激素以及甲状腺自身抗体水平进行检测。研究结果显示，研究组患者的TPOAb和TGAb水平明显高于对照组，并且在84例PCOS患者中，有19例患者为AITD，这19例患者的TSH的水平明显高于对照组，说明PCOS患者AITD患病率要明显高于正常的人群[29]。

PCOS患者中，AITD患病率较高的原因可能是患者雌激素和孕激素的水平失衡。雌激素会增加IL-1在单核细胞中、γ干扰素在Th1中、IL-4在Th2中以及IL-6在T细胞中的表达。在女性正常的月经周期当中，雌激素会增加IL-6在T细胞中的表达，孕激素与T细胞的表达呈负相关[30]。孕激素可以对雌激素的免疫刺激活动进行拮抗。PCOS患者没有排卵，孕激素的分泌少，所以患者的免疫系统会出现过度刺激，导致出现自身性免疫疾病。所以，帮助患者恢复正常的排卵周期可以抑制AITD的进展[31]。

总之，PCOS和甲状腺疾病的临床表现具有很大的相似性，显示两种疾病之间可能存在一定的联系。甲状腺疾病影响PCOS患者的雌孕激素水平、排卵功能、垂体-甲状腺轴功能，并可诱导IR的发生，增加AITD共患病的机会。而PCOS会导致患者甲状腺功能减退，进而引起TSH和甲状腺激素水平变化，加重PCOS的生理和病理改变；此外，由于雌孕激素水平异常，PCOS还与AITD的发病有关系。目前PCOS与甲状腺疾病之间的相互影响大多来自间接推测，确切的依据还需要进一步研究探索。