卡波济肉瘤临床治疗研究进展

陆飞燕 曾怡 赵丽娟

右江民族医学院基础医学院病原生物学与免疫学教研室（广西百色533000）

卡波济肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）是一种全身性淋巴血管增生性肿瘤，其典型临床表现为皮肤多发性斑点、斑块或结节状病变，可累及粘膜、淋巴结和内脏等器官。KS的发病主要与致病因子卡波济肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）的流行相关。KSHV又称人类疱疹病毒8型，是一种线性双链DNA病毒，于1994年在获得性免疫缺陷综合征相关的卡波济肉瘤组织中首次被发现［1］。

KS的发病呈明显的地理异质性，主要发生在非洲地区，尤其是非洲中南部［2］。我国在新疆地区发现有病例，流行率在各民族间差异较大。YUAN等［3］报告的新疆汉族和维吾尔族人群中KSHV感染情况，594名研究对象中41.6%被确定为KSHV血清阳性，其中维吾尔族占了59.9%。目前临床上将卡波济肉瘤分为四种类型：经典型卡波济肉瘤（Classic Kaposi sarcoma，CKS）、地方型卡波济肉瘤、医源型卡波济肉瘤和获得性免疫缺陷综合征相关型（AIDS-related Kaposi sarcoma，AIDSKS）［4］。虽然都是由KSHV病毒引起的KS，但各种类型临床表现各有差异，发病机制不一致，治疗方案有所不同，下面对不同类型KS的临床治疗进行阐述。

1 经典型卡波济肉瘤

经典型卡波济肉瘤（Classic Kaposi sarcoma，CKS）也称零星型KS，通常表现为皮肤红紫色斑点、斑块和结节病损。病变较少，常局限于四肢，内脏和粘膜病变较罕见［5］，传播性和侵袭性较低。CKS常见于地中海、东欧和中东地区的老年人，土耳其一项报告发现男性较女性多发［6］。对于经典型卡波济肉瘤的临床治疗，可分为局部治疗和全身治疗。

1.1 局部治疗在CKS中，大多数患者病变较少，进展慢，多数患者经过局部治疗就能达到较好的治疗效果。放疗在很多疾病中得到了应用，在CKS患者身上，尤其在疾病早期阶段，患者对放疗敏感性高，副作用小［7］。由于临床表现各不相相同，局部放疗的方案也在不断完善，RUIZ等［8］报告显示全身性病变CKS患者进行高剂量（HDR）近距离放疗治疗后，病变局限于下肢，且治疗部位的美容效果较好。与外照射治疗相比，高剂量近距离放疗治疗的优点可能是能更好地把握剂量和保护病变附近的皮下组织，从而促进治疗效果。电化学疗法是一种通过电极刺激机体组织，在直流电作用下使肿瘤组织发生改变而达到治疗目的的方法，早已有报道应用于老年人颈部癌的治疗［9］。电化学疗法在治疗皮肤和皮下卡波济肉瘤病变上具有良好的治疗效果［10-11］，但是其作用机制尚未明确，可联合其在其他肿瘤上取得效果，进一步研究作用机理，为更好地利用电化学疗法开辟道路。此外，冷冻疗法一般适用于病变很小或位于不同部位的病变，目前已广泛应用于皮肤良恶性肿瘤、疣及一些血管病变的治疗。ODYAKMAZ等［12］对CKS患者治疗分为5%咪喹莫德乳膏组和冷冻疗法组，经12周治疗后两个实验组治疗均有效，但对于结节性病变，冷冻治疗似乎比咪喹莫德乳膏更有效。因此，CKS患者一般病变局限，通过局部治疗大部分患者可取得良好的效果。

1.2 全身治疗局部治疗仅对局部病变有一定疗效，有部分患者症状继续发展，导致局部治疗效果不明显。对于局部治疗效果不佳或者疾病有进展为内脏病变、继发淋巴水肿等时，可使用全身化疗。

全身化疗是临床治疗肿瘤最常用的治疗方法，临床针对CKS患者常用的化疗药有长春新碱（BV）和紫杉醇（PTX），治疗取得良好的效果。PEDUTO等［13］报道的两名CKS患者接受长春新碱治疗后临床症状有所改善，完全缓解后一年未见复发。而另一位CKS患者，经长春新碱化疗后复发，随后经手术切除局部病变和多柔比星脂质体治疗后有效。紫杉醇的药理作用较广泛，有抗炎、抗氧化、促进肿瘤细胞凋亡等作用，它在卡波济肉瘤的治疗上耐受性较好，在难治性CKS患者治疗上可见一定治疗效果［14］。在TOURLAKI等［15］回顾性分析显示，58名经典型KS中11名患者接受紫杉醇作为一线治疗，47名接受其他治疗后用紫杉醇，结果有53名（94.6%）患者达到部分或完全缓解。紫杉醇作为中医药中的明星药物，在抗肿瘤方面具有较大潜力，这为研究者们提供了一个具有前景的研究方向。干扰素具有特异性，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节三大功能，治疗副作用小，有病例显示，对于CKS患者可用低剂量α干扰素治疗［16］。总的来说，经典型卡波济肉瘤病变常较局限，进展慢，经过简单的局部治疗或全身化疗大部分患者可取得较好的治疗效果。

2 地方型卡波济肉瘤

地方型卡波济肉瘤为艾滋病毒（HIV）阴性的KS，主要发生在非洲地区，儿童多见，侵袭性较强。在儿童中主要表现为广泛性淋巴结病变，常累及内脏器官［17］。对于地方型KS，如果不及时治疗，特别是患有淋巴结病变的儿童，则会出现严重的临床病变，甚至死亡。

在艾滋病毒出现前几十年，就有描述儿童特有的卡波济肉瘤，起源于中非和东非［18］。因为病例数较罕见，且随着非洲地区HIV感染率的惊人上升，大多关注儿童感染的HIV相关型KS，对非洲地方性卡波济肉瘤的报道较少见［19-20］。其中，ELMALLAWANYNK等［21］回顾性研究了20名被诊断为HIV阴性的地方性KS患者病历，患者治疗方案不一，根据病情依次开展不同化疗方案，一线化疗是博来霉素和长春新碱（BV）的联合治疗；复发/难治性疾病患者接受二线化疗：阿霉素联合BV，三线化疗方案则使用紫杉醇。治疗后结果显示13名患者（65%）存活，其中9例（45%）达到完全缓解，3例（15%）病情稳定，1例复发后仍继续接受化疗。非洲是一个HIV和KSHV流行地区，儿童和青少年有患地方型KS和AIDS-KS的高风险。为更好地进行疾病的临床和生物学比较，系统描述地方性儿童疾病的治疗，应完善儿童地方型KS和AIDS-KS相关数据分析，这将利于把两者区分并针对性治疗，对于提高整体疗效至关重要。

3 医源型卡波济肉瘤

医源型卡波济肉瘤被认为是一种自身免疫性疾病，常发生在免疫抑制治疗的背景下，移植受者最常见的并发癌症类型中，卡波济肉瘤排在第三位。其原因可能是机体在免疫抑制状态下，KSHV被重新激活，并通过抑制p53等而发挥其致癌作用，也可能与利妥昔单抗为基础的细胞毒性治疗有关［22-23］。该类型常表现为皮肤损伤，可有淋巴结和内脏器官病变，侵袭性较强，发展快，死亡率高。

由于发生发展与免疫抑制水平相关，大部分患者通过减少免疫抑制剂剂量或停止使用后症状可得到缓解［24］。DELYON等［25］回顾性研究137位医源型KS，患者经过减少免疫抑制剂的剂量或停药后观察显示83%的患者在治疗六个月时有反应，同时发现无内脏受累的患者（47%）比有内脏疾病的患者（30%）更易达到完全缓解状态。减少或停止免疫抑制剂治疗可能给患者原有疾病可乘之机，因此需要对原发病进行维持治疗。有研究证明，通过控制免疫抑制剂剂量，同时进行放射治疗可以有效缓解病变，防止疾病发展［22］。对于部分患者来说，在小剂量免疫抑制剂维持治疗基础上辅以聚乙二醇化脂质体阿霉素或紫杉醇化疗可达到良好效果［26-27］。而BASU等［28］报告的患者经过依维莫司治疗效果不佳，加入来氟米特治疗后症状完全消失。既然免疫抑制剂的使用是医源性KS的高风险因素，然而不同的抑制剂可能因为作用机制不一致，引起的效果会有所不同。TUNCER等［29］报道通过减少免疫抑制剂强的松剂量，他克莫司转为m-TOR抑制剂雷帕霉素治疗，同时对可见局部病变进行冷冻治疗，最终病变消退。钙调神经磷酸酶抑制剂转向m-TOR抑制剂治疗有效，说明了m-TOR抑制剂可能不会导致恶化，但需要进一步的研究来探讨m-TOR抑制剂在其中的作用机制，这将有利于研究使用适合的抑制剂而避免KS的发生。

因此，对于医源型卡波济肉瘤的治疗目前基于三个方面：减少免疫抑制、转化为m-TOR抑制剂和联合化疗。考虑到移植器官排斥反应风险的同时，应尽可能降低免疫抑制剂的水平，同时要注意维持治疗，防止原发病的进展。

4 获得性免疫缺陷综合征相关型卡波济肉瘤

获得性免疫缺陷综合征相关型卡波济肉瘤（AIDS-KS）是HIV感染者中常见的并发性恶性肿瘤，侵袭性强且易传播，也称为流行性卡波济肉瘤。病变常累及全身，可出现水肿，进展快，病情复杂，是最难治疗的类型。在接受逆转录病毒治疗患者中，与没有AIDS-KS的患者相比，AIDS-KS患者更容易失访，并且死亡率更高［30］。虽然全球AIDS-KS的发病率和死亡率有所下降，但在HIV仍然流行的今天，AIDS-KS的预防和治疗仍然面临巨大挑战。不仅是患者本身，对于家庭经济、HIV照顾者等来说也是极大的挑战［31］。

4.1 局部治疗在CART出现之前，AIDS-KS主要是运用局部治疗，如手术切除、病变内放射治疗等。但该类型易扩散，局部治疗对全身性病变并不能起到良好的治疗作用，且长期放射治疗可能引起局部毒性，目前应用较少。

4.2 抗病毒治疗AIDS-KS的特点是HIV和KSHV双阳性，因此抗病毒治疗不免成为临床治疗的方案之一。一般的抗疱疹病毒药物有阿昔洛韦、更昔洛韦、DNA聚合酶抑制剂等［32］，而这些药物并不能对KSHV起作用，也不太可能有效对抗已形成的肿瘤病变，在KSHV相关恶性肿瘤中显示出不一致的效果［33］。AIDS-KS患者为HIV阳性，针对性使用高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）取得了很大进展。YEAK等［34］报告的一位AIDS-KS病例仅接受HAART治疗后好转。这可能是通过抗HIV，使并发症得到有效控制，而防止疾病的进展。抗病毒疗法在一定程度上降低了AIDS-KS的发病率，提高患者预后，但终究不能预防和治愈，因此仍然是一个待研究和完善的治疗方案。

4.3 HAART 联合其他治疗抗病毒治疗固然是想从病根上解决问题，但是对于已经形成肿瘤的KS，单纯抗病毒治疗是远远不够的，尤其是对于中晚期AIDS-KS患者，单独使用HAART不足以抗肿瘤，因此有必要使用其他联合治疗。有证据显示，与单独接受CART治疗相比，CART联合化疗或放疗临床疗效更好，且总生存率较高［35］。目前来看，对于AIDS-KS患者使用吉西他滨、博莱霉素或硫酸长春新碱（ABV）联合化疗联合高效抗逆转录病毒治疗取得了良好效果［36-37］。在ROHNER等［38］回顾性研究中发现，所有AIDS-KS患者在接受CART治疗的基础上，南非的20名患者均接受长春新碱和博来霉素等两种以上的药物进行化疗，在KS诊断后一年存活率为89%；而马拉维的17名患者中，大多数只接受长春新碱单药治疗，诊断后一年存活率仅为66%。另外，聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）具有清除率降低，半衰期较长的特点，通过脂质体载药使药物分布和滞留作用不断优化，对心、肾等器官毒性作用较低，已在治疗复发性卵巢癌上取得良好的效果［39-40］。研究发现PLD也是AIDS-KS有效药物之一，在RAMASWAMI等［41］报告显示聚乙二醇化阿霉素脂质体联合贝伐单抗对晚期KS具有一定疗效。聚乙二醇化脂质体阿霉素联合治疗是一种较好的治疗，取得的效果让人欣慰，但仍需更多的临床疗效证明，以利于确定更规范的治疗方案。

5 总结与展望

卡波济肉瘤（KS）的治疗已经取得了较大进展，通过局部或全身性治疗可达到良好的效果，HAART联合放疗/化疗是治疗AIDS-KS的关键。尽管使用HAART联合治疗的好处是无可争辩的，但KS的治疗并没有得到根本上的解决。且长期化疗对机体其他正常细胞或组织易造成伤害，尤其是AIDS-KS患者机体免疫力低下，更易引起其他并发症。另外，大多治疗药物价格昂贵，一些落后的非洲地区药物和经济资源有限，这将极大限制了KS患者的诊治。KS的治疗任重道远，应充分利用中医药抗肿瘤优势、肿瘤免疫治疗、免疫检查点和纳米载药系统等，探索针对病毒复制周期的抗病毒制剂，把研究靶向由病毒激活的细胞过程的药剂作为重点，这对预防和治疗卡波济肉瘤至关重要。