帕金森病的静息态功能磁共振成像数据分析方法研究进展

李晓陵，姜晓旭，王丰,，曹丹娜,，刘晓慧，蔡丽娜

1黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2黑龙江中医药大学

帕金森病(PD)好发于中老年人，是一种累及多系统的神经退行性疾病，中脑黑质多巴胺神经元的变性死亡是其主要病理改变[1]。PD通常以运动症状为主要临床特征，主要表现为肌强直、静止性震颤、动作迟缓，中晚期患者还会出现姿势平衡障碍等[2]。目前临床上常采用功能磁共振成像(fMRI)技术研究PD的致病机理，由于PD患者的症状特点，临床研究以静息态fMRI(rs-fMRI)技术的应用最为普遍[3]。rs-fMRI是一种新兴的探测基线状态下脑部自发神经活动的非侵入性方法，通过血氧水平依赖(BOLD)效应探索PD相关人体脑神经活动与血液动力学改变之间的关系[4]。rs-fMRI数据分析处理方法主要包括低频振幅(ALFF)分析法、局部一致性(ReHo)分析法、静息态功能连接(FC)分析法，FC分析法又包括脑网络分析法、独立成分及种子点功能连接分析法、格兰杰因果分析法(GCA)等。本研究对上述PD的rs-fMRI数据分析方法作一综述。

1 ALFF分析法

ALFF分析法是指在静息状态下将功能磁共振聚焦于低频(即0.1 Hz以下)的血液氧合水平相关信号的自发波动。ALFF是rs-fMRI信号的一个指标，可以分析关于大脑网络中某个区域或其位置的活动幅度信息，其计算方法是将特定低频范围内的振幅相加[5]。由于静止的左右初级大脑运动皮质产生BOLD信号低频波动的一致性，形成了一种连接模式，这种模式类似于通过双侧手指敲击任务得到的激活模式。Kwak等[6]使用ALFF分析rs-fMRI数据，并纳入药物因素，结果显示使用多巴胺能药物治疗的PD患者会发生自发性神经振荡；未使用多巴胺能药物的患者rs-fMRI显示原发性、继发性运动区域以及前额皮质区域ALFF异常升高，服用多巴胺能药物的患者这些异常的高BOLD信号振荡减少，但并没有恢复正常，证实多巴胺能药物能有效缓解PD症状。Skidmore等[7]利用ALFF作为PD患者静息状态下大脑活动水平的指标，结果显示患者大脑许多区域活动减少，包括补充运动皮层、中额叶皮层、右侧额中回、左侧小脑(小叶Ⅶ/Ⅷ)以及右侧小脑(小叶Ⅳ/Ⅴ)活动增加，提示rs-fMRI可以作为PD的分析工具。有研究使用ALFF分析法发现，PD焦虑症患者与焦虑相关的大脑区域(包括脑干)活动增加[8]。ALFF分析法可直接对低频振荡的振幅进行分析处理，但其仅能从低频域角度进行分析。因此，ALFF分析法是侧重于局部脑功能分析的一种方法[9]。

2 ReHo分析法

ReHo分析法是一种数据后处理技术，通过分析时间序列相类似的体素以及与其临近多个体素中的BOLD信号波动来探测脑功能，用于评估运动障碍患者的功能连接。ReHo分析法侧重于短距离功能连通性，目前多使用该方法观察PD患者静息状态下神经活动的调节情况。Li等[10]通过ReHo分析法测量受试者静息状态下的脑活动，并通过基于体素的形态学(VBM)方法分析获得脑灰质(GM)体积；结果显示，与正常对照人群相比，PD患者左额上回、左额旁小叶和左额中回的GM体积减小，其运动网络发生明显改变，包括右侧初级感觉皮层(S1)ReHo降低、左侧运动前区和左侧背外侧前额叶皮层ReHo升高。因此，ReHo异常可能是诊断PD的一个潜在指标。王丰等[11]采用Reho分析研究发现，PD患者在静息状态下存在异常活动的脑区，包括右侧中央前回、双侧楔前叶等。有研究显示，PD伴有冻结步态患者左侧尾状体中ReHo增加，左侧环状回/后中央回中ReHo降低，为探讨PD的发病机制提供了新视角[12]。研究表明，利用ReHo分析功能磁共振成像以研究局部脑功能变化，对PD的诊断具有重要意义[13,14]。但是，ReHo分析法对局部结构和血液流动不敏感，虽然该方法得到的数据更加准确，但无法剔除不良的空间配准。

3 FC分析法

FC即超过一定阈值或超过了给定阈值，就认为存在功能连接。近年来相关研究评估了健康和病理状况大脑在静息状态下的BOLD信号，揭示了在静息状态下存在“内在”空间分布的功能连接网络(RSNs)。与任务态的fMRI相比，rs-fMRI允许同时研究不同的网络，有助于提高发现疾病相关连通性的概率。研究证明，PD患者存在与基底神经节网络在广泛区域内的功能连接性降低，其准确率高达85%，为rs-fMRI诊断早期PD提供了依据[15]。不同类型PD患者的发病机制均与大脑网络连接被破坏有关。FC分析法可反映全脑体素与线性之间的相关程度，是一种对全脑整体功能活动进行分析比较的方法，但在数据分析中研究者的选择会造成结果存在主观性偏倚。

近年来许多学者利用rs-fMRI的脑功能连接探索针刺疗法治疗PD的临床效果。Yu等[16]研究显示，PD患者经针刺治疗后疼痛减轻效果优于药物治疗者，且针刺治疗的患者存在4个连接的连通性增强，1个在左侧颞中回(MTG)和中央前回(PCG)之间，另3个在右侧中央前后回之间、边缘上回和PCG之间、MTG和岛叶皮质之间；这说明针刺可通过刺激相关的脑区来减轻PD患者的疼痛，而静息态fMRI可直接反映针刺治疗的作用区域。李晓陵等[17]总结了近年来运用fMRI技术观察穴位与非穴位、单一腧穴、不同腧穴以及不同针法、刺激时间的脑效应研究，认为fMRI技术在针刺治疗的脑效应研究中具有重要意义。

3.1 脑网络分析法 Fling等[18]对26例PD患者和15例年龄匹配的正常受试者进行了rs-fMRI和弥散张量成像分析，结果显示与正常受试者对比，PD患者左侧小脑、左侧运动皮层和左侧顶叶皮层的功能连接强度增加。Wu等[19]基于图论分析PD患者静息状态下大脑运动网络的功能连接变化，由此得出运动网络内各区域的总连接度，结果发现静息状态的PD患者补充运动区、左侧背外侧前额叶皮层和左侧壳核的功能连接明显减低。这说明PD患者在静息状态下运动网络的功能连接模式被破坏，运动神经网络在基线状态下的这种异常功能连接可能是导致PD患者某些运动功能缺陷的重要因素。有研究[20]采用嗅觉fMRI和rs-fMRI对20例PD患者和20例健康对照者进行对比观察，结果在PD患者嗅觉fMRI发现了一个由后梨状皮质、脑岛、右室前额皮质和丘脑组成的嗅觉网络；与健康对照者比较，PD患者双侧岛叶和前额皮质的活动明显减少，但嗅觉皮质本身的活动无显著差异，说明PD患者的嗅觉功能障碍与嗅觉脑网络无明显相关性。有研究使用基于体素的形态测量学(VBM)和rs-fMRI研究大脑结构和网络功能连接的变化，结果显示图论和网络拓扑度量对于诊断PD具有重要意义，可用于评估疾病进展和监测治疗效果[21]。

3.2 独立成分及种子点功能连接分析法 默认网络(DMN)是一个大脑系统，其内部存在结构连接，是一个在静息态下被激活的大脑功能网络，其典型区域包括海马形成(HF)、内侧前额叶皮层(mPFC)和后扣带皮层(PCC)等。Gorges等[22]采用rs-fMRI观察PD患者DMN内部各种子点功能连接变化，并分析视觉量化动眼神经运动与功能连接指标之间的可能联系，结果显示DMN在PD的发病机制中具有重要作用。双侧扣带回是测定认知下降的关键点，有研究以DMN为种子点研究PD认知功能障碍患者PCC的脑功能连接变化，结果发现PD认知功能障碍患者静息状态下PCC与右侧额上回及右侧颞叶功能连接受损，提示PCC可能是与PD患者认知下降有关的一个重要部位[23]。Baggio等[24]采用独立成分分析法(ICA)识别DMN、双侧额顶叶网络(FPN)和背侧注意网络(DAN)，以评估相关的灰质萎缩；结果显示在轻度认知功能障碍患者中，DMN内的DAN-FPN连接减少，DAN-DMN正常连接丧失。

3.3 GCA GCA是一种源于计量经济学的时间序列分析技术，在神经科学领域的应用越来越多，侧重研究不同脑区之间功能连接的方向性和有效性。有效连接是指一个脑区的活性改变使另一脑区的活性发生相应改变，而基底神经节神经回路的功能改变是PD的主要临床特征。Wu等[25]运用GCA研究PD患者在静息状态下黑质致密部(SNc)基底神经节网络的因果连接，结果表明对照组SNc激活的辅助运动区、默认模式网络和背外侧PFC的活动增加，而PD患者SNc激活相同结构的活动减少，左旋多巴可使连接模式部分正常化。多巴胺能系统影响广泛的大脑网络，包括运动和认知网络，继发于多巴胺缺失的PD患者基底神经节网络连接模式异常，在病情较重的患者中这种异常更为明显，说明通过GCA可发现更多PD相关神经网络的改变。

综上所述，rs-fMRI是一种探测静息状态下脑部自发神经活动的新兴技术，通过运用多种不同的rs-fMRI分析方法，我们可以发现PD患者大脑中存在多区域功能障碍，这些区域包括基底节区、额顶叶区以及前额边缘系统等。目前关于大脑作用机制的研究还仅仅停留在相对浅表的层面，通过运用多种不同的分析方法，有助于更深入了解PD的发病机制，同时对于其诊断及治疗均具有重要意义。