慢性肾脏病并发脑卒中的研究进展

付茂武，单波，杨佳良，张丰麟，展如才

1山东第一医科大学第一附属医院( 山东省千佛山医院)，济南 250014；2寿光市人民医院

全世界8%～16%的人受慢性肾脏病(CKD)的影响[1]，超过90%的晚期CKD患者需进行血液透析(HD)以维持生命。CKD是心脑血管疾病的确定风险因素[2]，与一般人群相比，其发生卒中等心脑血管疾病的几率更高，病情更严重。文献报道，晚期CKD患者的卒中发病率远高于普通人群，其中，血液透析患者发生出血型卒中的预后较差，病死率达50%～90%，是CKD患者死亡的常见原因[3]。因此，如何防治CKD患者发生脑卒中，降低病死率，已成为相关学科一个研究重点。现对慢性肾病并发脑卒中的风险因素、发病机制、研究进展、治疗和预后等做一综述。

1 CKD与卒中的关系

CKD患者的脑血管疾病发病率高于健康人群，而在晚期透析患者中，其发生率更高。近来研究表明，CKD与已知传统心血管危险因素无关，是卒中、亚临床脑血管异常、身体和认知功能下降的独立危险因素[4]。

低肾小球滤过率是缺血性和出血性卒中高发的危险因素。一项对83项研究(超过200万参与者)的荟萃分析显示[5]，肾小球滤过率(GFR)与卒中风险呈负线性关系，GFR每降低10 mL/(min·1.73 m2)，卒中风险增加7%。尿白蛋白与肌酐比值(ACR)增加25 mg/mmol，相关卒中风险增加10%。结果在各卒中亚型、性别或血管危险因素(高血压、糖尿病和吸烟)患病率不同的亚型中一致，表明CKD与卒中风险之间存在独立关系。

高蛋白尿可增加卒中事件的发生。在10项队列研究(140 231例参与者和3266次中风事件)的荟萃分析中[6]，有蛋白尿的参与者卒中的风险比无蛋白尿的参与者高71% (95%CI：1.39%～2.10%)。在另一项荟萃分析中[7](46 638例参与者和1479次中风事件)发现，大量蛋白尿患者发生卒中的风险[相对危险度(RR)=2.65,95%CI：2.25～3.14]高于微量蛋白尿患者(RR=1.58,95%CI：1.39～1.80)。

2 CKD对卒中严重程度和预后的影响

除了增加突发卒中的风险外，CKD还影响缺血性和出血性卒中的初始神经系统损害的严重程度和预后。福冈中风登记处心对3 778例首次缺血性卒中患者的多中心研究证实了这一点[8]。入院时，CKD患者的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分高于无CKD患者。在对可能的混淆因素进行调整后，CKD患者的住院期间神经系统恶化的风险增加49%、住院病死率增加138%。

对卒中治疗的矛盾和限制似乎亦是导致CKD患者卒中结局较差的部分原因。CKD患者既有高血栓栓塞风险，又有高出血风险，抗血栓治疗的利弊往往难以平衡。

3 肾病脑卒中的病理生理学假说

肾脏和大脑对血管损伤具有独特的敏感性，这两个器官的微血管调节在解剖和功能上相似[9]。近髓肾单位的肾小球入球小动脉和大脑穿通动脉均是小而短的血管，直接起源于大的高压动脉。它们均以高血流量为特征，并且依赖于局部的自动调节，这使得其易受到高血压、糖尿病和吸烟等传统心血管危险因素的影响，且危害严重。

3.1 应变血管假说 因为肾脏和大脑这两个器官具有相似的、脆弱的微血管调节，高血压血管损伤的应变血管假说被认为是CKD和卒中之间联系的可能机制[9]。肾脏和大脑均是低血管阻力系统，可通过自动调节持续大容量灌注，从而不管血压的波动，以确保恒定的血流来维持大脑的灌注压力和肾脏的GFR。

在肾脏中“应变血管”-近髓入球小动脉，最容易受到高血压损伤，入球小动脉硬化，失去了自身的调节能力，导致肾小球性高血压和硬化、肾功能的进行性丧失和全身性高血压的恶化[10]。

在中枢神经系统中，“应变血管”常以穿支动脉的形式存在，与近髓入球小动脉相似，这些穿通动脉亦暴露于高压下，因此必须将较大的压力梯度从其母动脉传输到脑组织毛细血管，与肾小动脉硬化类似，玻璃样变可能在这些应变血管中形成，从而损害大脑的自我调节功能，减少大脑的局部血流量，导致这些皮层下穿通动脉供血区域的缺血性或出血性卒中发生率增高[11]。

因此，肾脏和大脑中的应变血管，它们似乎优先受到高血压的损害，而大动脉的血流动力学，尤其是动脉硬化会加重这种损害。由于蛋白尿反映近髓入球小动脉远端的肾小球损伤，所以蛋白尿也可能是脑小血管损伤的早期迹象。

3.2 Steno假说(内皮功能障碍与蛋白尿) 有研究表明，蛋白尿不仅反映了局部的肾脏损害，而且是一种更广泛的内皮功能障碍的生物标志物，这种功能障碍与中风等血管事件的风险增加有关，这是Steno 假说的基础[12]。理论最初起源于1型糖尿病患者的蛋白尿，并提出蛋白尿是广泛血管损伤的标志，通过肾小球屏障改变将血管内皮功能受损与白蛋白的血管渗漏联系起来。认为糖尿病患者白蛋白尿的存在和水平有差异，其心血管风险亦有差异，推测参与硫酸肝素蛋白多糖代谢酶的变异基因多态性可能是造成这些差异的原因。

3.3 血脑屏障破坏和肾小球功能障碍 血脑屏障通透性改变、功能障碍在急、慢性脑血管疾病中均有重要作用，其导致液体、蛋白质和其他血浆成分的毒性渗出，让其进入血管周围组织，从而导致组织水肿、小动脉硬化、脑血管舒张和氧合功能受损，从而导致脑功能障碍。毛细血管内皮细胞、基底膜、星形细胞足突和周细胞形成血脑屏障，用来限制血源性物质进入大脑。在肾脏中，肾小球滤过屏障由内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞组成，其主要根据分子的大小来限制分子的过滤，从而确定等离子体超滤的组成。由于血脑屏障和肾小球屏障具有类似的紧密连接复合体的结构特征，它们可能具有类似的对破坏机制的易感性，如低灌注、缺血和炎症刺激[13]。

4 CKD脑卒中的危险因素

非传统的CKD相关危险因素可通过触发血管损伤和内皮功能障碍而促进脑血管损伤。这些因素包括慢性炎症、内皮功能障碍、尿毒症、贫血和矿物质骨骼疾病。

4.1 终末期肾病(CKD5期) 高浓度的尿素水平可通过一种称为氨基甲酰化的反应直接增加CKD患者的卒中风险，即尿素解离形成氰酸盐，而氰酸盐又与蛋白质和游离氨基酸发生不可逆的反应[14]。肠道微生物群可能是一种潜在的尿毒素来源[15]。在CKD动物模型中，因为结肠黏膜紧密连接蛋白claudin-1、occludin和ZO-1的大量减少，肠上皮屏障被破坏，导致肠道细菌毒素进入体循环，这种肠道毒素的易位可能会促进全身炎症和不良的心脑血管疾病。与此理论相一致的是，CKD患者有不同的肠道菌群模式，而尿毒毒素如对甲酚硫酸盐、吲哚氧基硫酸盐均来自于这种结肠菌群。这些尿毒症毒素的循环水平升高与CKD5期患者心脑血管疾病发病率和病死率高风险相关[16]。

CKD5期患者的血小板功能障碍亦可能增加晚期患者出血性卒中的风险。CKD中血小板功能受损的机制包括血小板黏附性受损、血小板内皮相互作用异常、血小板激动剂(ADP和血清素)及其抑制剂(环腺苷酸单磷酸 cAMP)不平衡，导致活化缺陷。血小板细胞骨架蛋白也有缺陷，可能损害运动和分泌功能，血小板受体糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的Willebrand因子和纤维蛋白原在尿毒症时减少，导致血小板与内皮细胞的黏附受损，从而促进了出血性卒中的发生。

4.2 氧化应激和慢性炎症 肾脏是抗氧化酶最重要的来源之一，如谷胱甘肽过氧化物酶，因此，促氧化剂水平随着CKD的增加而增加。有心脑血管疾病的慢性肾病患者与无心脑血管疾病的慢性肾病患者相比，丙二醛(氧化应激的生物标志物)水平显著升高，提示氧化应激增强了慢性肾病患者的动脉粥样硬化[17]。

常用于治疗晚期CKD贫血的铁疗法亦可能导致氧化应激。铁螯合蛋白如转铁蛋白和铁蛋白在静脉注射铁后过饱和可能导致游离铁水平升高，从而破坏氧化特性[18]。

CKD通过增强炎症和血脂异常加速动脉粥样硬化[19]。炎症是由对修饰脂蛋白的先天免疫反应引发的，并由对来自低密度脂蛋白载脂蛋白B100蛋白的自身抗原作出反应的TH1细胞维持。此外，CKD患者有较高水平的止血因子，尤其是Ⅷ因子和血管假性血友病因子，此亦可增加他们发生卒中事件风险[20]。

4.3 矿物质和骨骼疾病 高磷血症使晚期CKD复杂化，通过诱导血管平滑肌细胞的成骨表型改变而导致动脉内侧钙化[21]。磷酸盐平衡是由纤维母细胞生长因子23 (FGF-23)调节的，FGF-23是一种主要由骨组织分泌的蛋白质，其信号需要辅受体Klotho的存在[22]。CKD的特点是Klotho缺乏和FGF-23水平升高，这与心脑血管病死率独立相关。

4.4 透析相关性因素 血液透析患者的自主神经功能与一般人群相比，他们的压力反射敏感值较低，因此在透析超滤过程中较难耐受急性血压下降[23]。血压控制在透析患者中更为复杂，部分研究已将血压降低与不良结果联系起来，包括病死率的增加，特别是在老年或糖尿病患者，或有心脏病病史的患者。在一项58例血液透析患者研究中，平均动脉压(MAP)每降低10 mmHg，缺血性事件增加3%[24]。

4.5 遗传易感性 利用全基因组关联研究得出的多基因模型对三种肾脏性状的荟萃分析结果表明，CKD和缺血性卒中之间可能存在多基因相关性[25]。共享的基因成分可能是特定的中风亚型，特别是大动脉粥样硬化性中风。

COL4A1突变已被确定与卒中相关[26]，COL4A1的错义突变亦与肾脏疾病有关，如遗传性血管病、肾病、动脉瘤和痉挛(HANAC)综合征。COL4A1突变最近亦被报道为一种潜在的人类常染色体显性先天性肾脏和尿道异常(CAKUT)的新病因(30岁以下肾脏疾病最常见的病因)[27]。

载脂蛋白E (ApoE) 等位基因 2和 4是脑叶出血的独立危险因素,这与已知的淀粉样蛋白生物学的关联是一致的。ApoE等位基因变异也是CKD进展的危险因素，与糖尿病、高血压等已确定的CKD危险因素无关[28]。

5 CKD脑卒中的治疗

美国国家卒中指南(GWTG卒中)登记处分析了急性缺血性卒中静脉注射rTPA后CKD与主要出血结局的关系，发现与肾功能正常的患者相比，CKD患者在医院病死率更高、出院功能状态更差，而这并不是因为出血的存在，而是与慢性肾病有关的其他不良因素有关[29]。所以CKD本身不是成为合格患者静脉rTPA的禁忌证，特别是从出血风险的角度来看。

由于卒中的风险大大增加，结果较差，在这一脆弱的患者群体中，更好地应用预防策略以降低卒中率尤为重要。控制高血压和使用抗血小板药物是预防卒中的主要措施。目前尚未确定控制透析患者高血压的最佳血压指标，亦无资料推荐一种降压药优于另一种降压药。控制高血压主要是通过较长的透析时间，较好地控制细胞外液来实现。有学者认为[30]，对于长期血液透析患者，适当的最小推荐治疗时间为4 h。亦有学者认为[31]，每日血液透析而不是每周3次可以降低血压，从而间接降低卒中的风险。抗血小板治疗和口服抗凝剂的益处必须与真实增加的出血风险相平衡，后者在透析患者中最为明显。在接受华法林预防房颤的患者中，血管钙化的风险增加，尤其是脑内的血管钙化，导致出血风险增高。新型口服抗凝药(DOACs)与华法林在降低中度CKD患者卒中结局方面具有同等疗效[32]，而DOACs在CKD4期和CKD5期中与在CKD 3期中一样有效和安全，并且似乎比华法林更有效、更安全[33]。对于有症状的、高级别(>70%)颈动脉狭窄的患者，轻中度CKD建议进行颈动脉内膜切除术，以降低随后的卒中风险，但对晚期CKD患者的手术获益却不太清楚。对于CKD出血性卒中患者的手术干预效果及采取何种手术方式，目前仍不明确。不过，有研究表明，微创手术可能是CKD出血性卒中的有效治疗方法。

综上所述，CKD患者是卒中的高危人群，其发生卒中的几率高，预后差。关于该类疾病的发病机制、治疗和预防研究仍有很广阔的未知空间。