非酒精性脂肪性肝病的流行病学研究进展

芮法娟，杨红丽，吕卓珍，郭朝阳，任万华，秦成勇，李晓梅，李婕,

1山东第一医科大学附属省立医院，济南250021；2山东大学附属省立医院；3东营市人民医院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指除乙醇和其他明确的肝损伤因素外，以肝脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。该疾病可分为以下表型：以孤立性脂肪变性为特征的非酒精性肝脂肪变和侵袭性更强的、以细胞损伤、炎性细胞浸润为特征的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1]。NAFLD呈全球流行趋势，是日益增长的肝硬化和肝癌的致病原因之一，目前已成为全球公认的第一大慢性肝病。NAFLD的患病率随着代谢相关疾病——肥胖、糖尿病和代谢综合征(MS)发病的增加呈逐年增长趋势。现就NAFLD的流行病学研究进展综述如下。

1 NAFLD的患病率和发病率

NAFLD的患病率存在地域差异。在全世界一般人群的患病率为25.24%，其中中东(31.79%)及南美地区(30.45%)患病率最高，非洲最低(13.48%)，亚洲地区患病率(27.37%)高于北美地区(24.13%)[2]。我们前期对亚洲的NAFLD患病率进行荟萃分析，结果显示亚洲一般人群中NAFLD患病率为29.62%；亚洲NAFLD患病率呈逐年增加趋势，1999年至2005年为25.28%，2006年至2011年为28.46%，2012年至2017年为33.90%；亚洲国家中印度尼西亚患病率最高(51.04%)，日本最低(22.28%)，中国大陆患病率为29.81%[3]。希腊的一项尸检研究显示，肝脂肪变性患者约占31.3%，NASH患者占39.8%。目前以人群为基础的NAFLD患病率男性为30%～40%，女性为15%～20%，在2型糖尿病患者中更高(高达70%)[4]。研究表明[3]，在亚洲国家，男性(37.11%)患病率高于女性(22.67%)，45岁以上人群(32.23%)患病率高于45岁以下人群(26.61%)，肥胖人群中NAFLD患病率可高达52.65%。

目前，有关NAFLD发病率的相关研究相对较少。据报道，NAFLD在全球一般人群的发病率为30/10万～1 000/10万。一项对8个国家(中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国)NASH患病率构建的markov模型估计，到2030年NAFLD人群总数预计将增加18.3%，达到1.090亿例，患病率为28.4%；英国的病例增加最多(从2016年的1 408万例增加到2030年的1 692万例)，而德国的病例增长最少(从2016年的1 845万例增加到2030年的2 095万例，增长率13.5%)；另外，意大利的患病率最高(29.5%)，法国最低(23.6%)[5]。在美国，NAFLD的发病率呈逐年增长趋势，在美国男性和女性中，从2004年至2016年，由于NASH而接受肝移植登记的人数分别增加了114%和80%，NASH是目前导致美国女性患者接受肝移植的主要原因，有望在未来几年内取代酒精性肝病成为所有患者肝移植的主要适应证[6]。

2 NAFLD发病的危险因素

2.1 性别与年龄 性别与年龄增长是NAFLD公认的致病危险因素，其发病率与年龄增长显著相关。一项马来西亚研究表明，53～60岁的NAFLD患病率最高(43.8%)。20岁以下的人群患病率<20%，60岁以上人群患病率超过40%。研究发现，美国成年女性中NAFLD的平均发病年龄为53岁[7]。在50岁之前，女性患病率仅为12%～16%，男性患病率明显高于女性，是女性的2倍，激素水平导致了性别差异[2,8]。年龄<50岁的患者中，3年、5年、7年和10年累计进展为晚期纤维化的发生率分别为2.5%、3.8%、5.5%和10.6%，在>50岁的患者中，分别为5.4%、8.5%、14.0%和20.1%，可见年龄与NAFLD患者进展为晚期肝纤维化相关[1]。

2.2 肥胖 肥胖与NAFLD的发病密切相关。NAFLD在普通人群中的患病率约为25%，肥胖患者NAFLD患病率为70%，病态肥胖患者高达85%[9,10]。2017年-2018年澳大利亚全国健康调查显示，18岁以上的澳大利亚人中66.9%超重或肥胖，高于1995年的56.2%。西方国家肥胖率居高不下，如新西兰为30.7%，英国为27%，而美国的肥胖率高达38.2%[11]。孟加拉国地区：超重和肥胖患者发生NAFLD的几率分别是正常体质量患者的4.51倍和10.71倍。考虑到内脏肥胖作为代谢综合征部分并发症危险因素的重要性，腰围的评估可能更准确，但BMI与腰围测量的优劣仍在争论中，建议用BMI和腰围来评估NAFLD的风险和进展[10]。

2.3 代谢综合征 MS是肥胖、血脂异常、血糖异常、血压升高等多种因素相互作用的结果，90%的NAFLD患者至少具有代谢综合征的一种表象，超过33%的患者具有代谢综合征的全部特征。肝脏通过糖异生产生空腹血糖和极低密度脂蛋白；肥胖个体内脏脂肪组织增加导致胰岛素抵抗和随后的高胰岛素血症，增加肝脏VLDL的生成和糖异生性，导致过度的肝脂肪变性[11]。此外，空腹血糖过高和低HDL水平为中—重度脂肪变性的独立危险因素[12]。有研究表明，慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者的胰岛素抵抗非常普遍，慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者的代谢风险增加主要与胰岛素抵抗相关[13]。

2.4 基因与遗传易感性 多项全基因组研究发现，诸多基因的单核苷酸多态性，编码含类磷脂酶结构域蛋白3(PNPLA3)与NAFLD疾病的严重程度、进展为肝癌的风险独立相关[11]，PNPLA3基因变异增加了亚洲人群NAFLD的患病率[2]。在肢端肥大症患者中，PNPLA3易感等位基因携带者有发生肝脂肪变性的风险。编码跨膜6超家族成员2(TM6SF2)基因中的非同构SNP被证实与NAFLD相关[14]。在南美洲的拉丁美洲人群体中，TM6SF2 Glu167Lys和PNPLA3 Ile148Met增加了NASH的易感性[14]。

2.5 其他 高尿酸血症是NAFLD进展的独立危险因素[12]。慢性肾病会降低尿酸的排泄，从而使血浆尿酸水平升高，增加NAFLD进展的风险。阻塞性睡眠呼吸暂停的慢性间歇性缺氧可增加氧化应激、触发炎症细胞因子的释放，导致NAFLD加重和肝纤维化的进展[15]。胰岛素抵抗的多囊卵巢症状肥胖妇女有患2型糖尿病的风险，并通过产生肝脂肪变性和合并NAFLD影响肝功能[16]。此外，肌少症[17]、甲状腺功能减退[18]和低水平载脂蛋白A1[19]均与NAFLD发生存在相关性。

3 NAFLD的常见并发症

3.1 肝脏相关并发症 肝脏相关并发症(肝硬化、肝癌等)是NAFLD患者的第三大死因，仅次于心血管疾病和肝外恶性肿瘤[11]。在香港地区，3.7%的NAFLD患者合并有肝纤维化、肝硬化；印度NAFLD患者肝硬化发生率为2%；日本2.1%的NAFLD患者有明显纤维化[2]；在美国，NAFLD相关肝硬化的负担估计是丙型肝炎(HCV)相关肝硬化的2倍，预计5年内将超过HCV成为肝移植的主要适应证[11]。瑞典研究表明，在2004年至2017年所有HCC病例，由NAFLD所致的HCC患者为14.4%，其中37%的HCC患者无肝硬化；与其他肝病导致的HCC相比，NAFLD导致的HCC中，无肝硬化的情况下更常见，90%的无肝硬化NAFLD-HCC患者年龄在65岁[20]。研究表明，亚洲人群NAFLD患者肝细胞癌年发病率为1.8例/1 000人年，总病死率为5.3例/1 000人年[3]。

3.2 肝脏外相关并发症 NAFLD最常见的肝外疾病是糖尿病(86.29%)，其次是高血压(85.23%)、高脂血症(79.81%)、心血管疾病(35.76%)、肺部疾病(18.10%)、肾功能衰竭(15.77%)、甲状腺疾病(14.95%)和抑郁(9.51%)[21]。NAFLD是导致心血管疾病(CVD)和慢性肾脏疾病(CKDs)的独立致病危险因素[22,23]。德国研究表明，NAFLD是冠心病、心梗和房颤的独立危险因素。非NAFLD患者CKDs的患病率为5%～35%，NAFLD患者为20%～55%，即使在调整了传统的心肾危险因素后，NAFLD与CKDs的存在和严重程度独立相关[4]。一项对96 595例成年人的荟萃分析表明，NAFLD患者CKD(≥3期)发生风险增加40%[24]。南亚的横断面研究发现[25]，NAFLD组女性发生妊娠期高血压和子痫前期的可能性是非NAFLD组的2倍。

此外，还有研究证实，NAFLD增加了胆管癌和肝内胆管癌[26]、胃食管反流和结肠憩室及骨密度降低[27]等疾病发生的风险。而NASH的存在并未增加肝脏特异性发病率或总体病死率的风险，可见NAFLD本身不是病死率增加的危险因素，但NAFLD合并晚期纤维化是危险因素[28]。

综上所述，NAFLD成为日益严重的全球健康问题，影响世界近四分之一的人口。由于经济发展水平、生活方式和饮食习惯的不同，NAFLD的流行情况差异很大。目前对NAFLD的药物治疗尚无共识。如果肥胖和糖尿病继续以当前的速度增长，NAFLD和NASH势必将继续增加。提高认识及通过增加运动和均衡饮食可帮助控制NAFLD及糖尿病和肥胖等疾病数量的增长。NAFLD是进展性疾病，如不及时干预，可不经过肝硬化直接进展为肝细胞癌。了解NAFLD的流行病学进展，可实现对NAFLD高危人群的早期筛查和诊断。因此，在高风险患者中识别进展型NAFLD，进行NAFLD筛查对此类患者预后意义重大。