氟达拉滨联合阿糖胞苷治疗急性髓细胞白血病巩固化疗疗效

万柏林，贺栋

（江西省赣州市人民医院血液科，赣州 341000）

目前,临床上对于急性髓细胞白血病患者的治疗模式，是先进行诱导化疗，在患者达到完全缓解状态后,对患者进行巩固化疗、强化化疗治疗，也有部分患者可以选择接受造血干细胞移植治疗，造血干细胞移植治疗的效果较好,可以有效降低患者的死亡率，但是目前受到诸多因素的影响，有机会接受造血干细胞移植治疗的患者人数极少,对于急性髓细胞白血病患者的治疗,目前仍旧是以化疗为主要治疗方案[1]。在临床相关研究中发现,治疗复发性白血病患者的过程中,多是选择使用氟达拉滨联合阿糖胞苷作为首选化疗方案,且具有一定的临床治疗效果，但是针对此种化疗方案，在急性髓细胞白血病患者完全缓解期所能获得的效果的相关研究数量较少[2]。 本次研究针对急性髓细胞白血病患者缓解后， 探讨以氟达拉滨联合阿糖胞苷为巩固化疗方案所能得到的临床效果。 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2012 年 1 月至 2017 年 1 月期间我院收治的80 例AML 患者。 诊断标准：符合《血液病诊断及疗效标准》[3]中急性髓系白血病的诊断标准。 纳入标准：符合诊断标准的患者；病理检验符合形态学、 细胞遗传学对于急性髓系白血病的诊断；患者接受过化疗[IA（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）、DA（柔红霉素+阿糖胞苷）方案]。 排除标准：妊娠期及哺乳期妇女；预计生存期小于6 个月患者；年龄大于65 岁患者。 依照随机分组法将患者分为对照组42 例, 其中男女比例为20:22；年龄 22-64 岁，平均（42.25±14.26）岁；FAB 分类：M1：11 例、M2：10 例、M4：11 例、M5：10 例；美国国家综合癌症网络临床实践指南（NCCN）危险度分级：高危：11 例、中危：16 例、低危 15 例。研究组 38 例，其中男女比例为19:19；年龄 22-63 岁，平均(42.98±13.88) 岁；FAB 分类：M1：12 例、M2：13 例、M4：8例、M5：5 例； 美国国家综合癌症网络临床实践指南（NCCN）危险度分级：高危：13 例、中危：14 例、低危11 例。 两组患者一般资料对比无显著差异（P＞0.05）。 本次研究已经过伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组患者的诱导化疗方案：DA 方案： 柔红霉素 45mg/(m2·d) 第 1-3 天， 阿糖胞苷100mg/(m2·d)第 1-7 天；IA 方案：去甲氧柔红霉素8-10/(m2·d)第 1-3 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天。

巩固化疗：对照组采用DA 方案：柔红霉素45mg/(m2·d)第 1-3 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天；MA 方案：米托蒽醌 8-10mg/(m2·d)第 1-3 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天；HA 方案：高三尖杉脂碱 2-2.5mg/(m2·d)第 1-7 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天；IA 方案：去甲氧柔红霉素 8-10/(m2·d)第 1-3 天， 阿糖胞苷 100mg/(m2·d) 第 1-7 天；疗程≥6 次。究组采用FA 化疗方案：患者开始化疗第1-5 天采用氟达拉滨 30mg/(m2·d)静点 30min，阿糖胞苷2g/(m2·d)持续静点4h，阿糖胞苷需在氟达拉滨静点完毕4h 后进行；疗程共进行3-4 次。

1.3 研究指标 对比两组患者近期临床疗效[4]:患者接受完所有疗程治疗后1 个月进行近期疗效评价，标准采用《血液病诊断和疗效标准》对患者进行评价，其中完全缓解(CR)：患者中性粒细胞绝对值＞1.5×109/L、血小板计数＞100×109/L、骨髓中原始细胞＜5%；部分缓解(PR)：患者中性粒细胞绝对值＞1.5×109/L、血小板计数＞100×109/L、骨髓中原始细胞＜5%-20%；未缓解(NR)：患者中性粒细胞绝对值＜1.5×109/L、血小板计数＜100×109/L、骨髓中原始细胞＞20%；无病生存期(DFS):患者CR 随访至患者复发或死亡或研究终止的时间。 总生存期(OS)：患者确诊到死亡或研究随访末次的时间。 治疗有效

对比两组患者口腔毒性反应、胃肠道反应、血液学毒性反应等不良反应情况： 不良反应根据患者据世界卫生组织（WHO）的相关分级标准，将不良反应分为0-Ⅳ分级， 级别越高患者不良反应越强烈[5]。

1.4 随访 本研究随访时间为3 年，方式为患者回院复查或电话追踪，患者死亡或复发为研究终点。

1.5 统计学分析 研究所有数据均采用 SPSS 21.0.1 软件的处理,（%）为计数资料表示,进行 χ2检验；()为计量资料表示，以t 检验，等级资料采用秩和检验。 α=0.05 检验有意义。

2 结果

2.1 两组患者临床近期疗效比较 研究组患者治疗有效率为81.58%（31/38） 与对照组治疗有效率59.52%（29/42）对比显著差异（P＜0.05），见表 1。

2.2 随访结果 两组患者随访3 年，其中对照组复发率为28.57%（12/42）显著高于对照组10.53%（4/38）（P＜0.05）； 研究组患者的 OS、DFS 均显著高于对照组（P＜0.05），见表 2。

2.3 两组患者不良反应比较 研究组患者的口腔毒性反应、胃肠道反应、血液学毒性反应与对照组对比无显著差异（P＞0.05），见表 3。

表1 两组患者临床近期疗效对比表n（%）

表2 两组3 年随访结果及患者OS、DFS 时间对比表（%，）

表2 两组3 年随访结果及患者OS、DFS 时间对比表（%，）

组别 复发 OS DFS对照组（n=42）研究组（n=38）χ2/t P 12（35.29）4（10.81）4.060 0.044 2.46±0.26 2.68±0.19 4.282 0.000 1.93±0.59 2.14±0.23 2.056 0.043

3 讨论

急性髓细胞白血病是目前在临床极为重视的一种恶性血液肿瘤疾病， 对于急性髓细胞白血病患者的治疗， 是近些年临床上所面临的艰难问题之一， 目前临床上急性髓细胞白血病患者的存活率较低，治疗难度较高，患者在治疗期间需要承受极大的痛苦伤害[6]。 接随着近些年临床医学技术不断提升， 受化疗的急性髓细胞白血病患者的生存率、以及缓解率也在不断的增加，但仍旧存在一部分初治患者在接受标准诱导化疗干预后， 其治疗效果无法达到完全缓解， 或是部分诱导化疗后达到完全缓解的患者后续治疗存在复发的情况。 临床上针对初诊患者应尽快进行评估， 并采取诱导化疗干预，对于复发难治患者，则需要给予患者强烈的化疗治疗， 争取促使患者病情再次进入缓解期，同时确保患者生存时间的延长[7]。

常规临床所制定的化疗方案， 对于患者的治疗具有一定的效果，但在相比较之下，其效果要明显弱于氟达拉滨联合阿糖胞苷治疗方案， 与此次研究结果一致，两组患者随访三年内死亡，其中对照组复发率为35.29%（12/34）显著高于研究组10.81%（4/37）（P＜0.05）。 氟达拉滨属于嘌呤核苷类似物的一种，其可以通过对DNA 的聚合酶以及核苷酸还原酶进行有效的DNA 合成抑制，对于人体内的多药耐药细胞也存在一定的毒性作用[8]。 最早时期临床多是将其应用在淋巴增殖性疾病的治疗工作中，氟达拉滨进入人体后，可以在人体血浆中进行快速磷酸脱去， 并经过载体介导的帮助进入人体细胞之中， 并在脱氧胞苷激酶磷酸化的反应下转变为亲脂性的物质，最终有效在DNA 合成中以及RNA 的转录中发挥抑制作用，对于人体内多种肿瘤细胞均有明显的抑制和灭杀作用， 也正是因其所具有的细胞作用， 其逐渐被应用在临床治疗急性髓细胞白血病的工作中[9]。

表3 两组患者不良反应对比表（例）

本次研究中，研究组患者的OS、DFS 均显著高于对照组（P＜0.05），研究组患者治疗有效率为97.37%（37/38） 与对照组治疗有效率 80.95%（34/42）对比显著差异（P＜0.05）。 分析原因大致为，在相关的治疗急性髓细胞白血病的研究之中指出， 患者在接受初期诱导化疗后，进入中位缓解的同时，要是未接受巩固治疗，则缓解时间只能维持4 个月，因此在患者进入中位缓解期后， 最为重要的就是为患者采取更为强烈的化疗干预， 以延长患者的缓解期[10,11]。 阿糖胞苷是一种主要在人体细胞S 增殖期发挥作用的嘧啶类抗代谢类药物之一， 在进入人体后， 通过对细胞DNA 合成的有效抑制，对细胞的增殖进行干扰， 同时患者在使用了阿糖胞苷之后，其在患者体内会因激酶磷酸化后，逐渐转化为阿糖胞苷二酸磷、三酸磷等物质，这两种物质分别具有抑制DNA 合成聚合酶的作用以及抑制二磷酸胞苷转化的效果， 并最终有效抑制人体内细胞DNA 的聚合以及合成[12,13]。相关研究中也进一步指出，阿糖胞苷是一种细胞周期特异性药物，使用后对于人体内的S 增殖细胞最为敏感， 对于蛋白质的合成以及RNA 的合成抑制作用要较低，在临床治疗白血病患者工作中进行应用， 其治疗效果要较为明显[14]。 研究组患者的口腔毒性反应、胃肠道反应、 血液学毒性反应与对照组对比无显著差异（P＞0.05）。这一研究结果也再次证明在急性髓细胞白血病患者进入完全缓解期后， 对患者采取巩固化疗干预，可以加强患者治疗效果，但无法避免化疗带来的不良反应度毒副作用。

对相关研究文献进行翻阅， 并结合此次研究所得最后数据可知， 氟达拉滨联合阿糖胞苷治疗急性髓细胞白血病巩固化疗的临床效果显著，应用后患者不良反应轻，可减少复发率，具有临床推广价值。