人血白蛋白与呋塞米配合甘露醇治疗脑出血致脑水肿的临床疗效分析＊

廖晓飞，甘菊文，赖文焘

（江西省赣州市人民医院，赣州 341000）

脑出血具有发病率、 致残率和致死率均高的流行病学特点，约占所有脑卒中的1/3[1]。 脑出血急性期的治疗主要是防止再出血及减轻血肿和血肿周围的脑水肿，以降低颅内压（ICP）。 脑出血早期的ICP 控制在合适水平， 可以改善患者的功能预后[2]。 临床上降低ICP 方式分为外科手术治疗及内科保守治疗[3]。目前，甘露醇仍是我国脱水降低ICP的首选药物，呋塞米和白蛋白也常用于降低ICP[4]。单一应用甘露醇治疗脑出血脑水肿存在肾损害、电解质紊乱、ICP 易“反跳”等弊端。 静脉滴注白蛋白，除能提高血浆胶体渗透压减轻脑水肿外，还可通过抗氧化应激、保护内皮细胞功能、影响星形胶质细胞等血脑屏障相关细胞发挥神经保护作用和抗脑水肿作用[5]。 然而，人血白蛋白也存在价格昂贵及降ICP 作用有限等缺点。 本研究在甘露醇常规降ICP 的基础上，评价联用人血白蛋白及呋塞米治疗脑出血的效果及合适疗程。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为2016 年5 月至2020年5 月入选的赣州市人民医院神经外科及神经内科的160 例脑出血患者，随机编入1 个对照组和3个研究组，每组40 例。 各组间患者资料间无统计学差异，具有可比性（见表1）。 本研究经本院医学伦理委员会审核通过， 伦理批准编号为：ky2016033。

入选标准： ⑴经颅脑CT 检查证实为脑出血者；⑵发病时间＜24h，且血肿无扩大者；⑶颅内血肿位于基底节区或皮层， 出血量在20ml 左右，引起明显的临床症状者；⑷无手术指征，未破入脑室或蛛网膜下腔者；⑸年龄36-65 岁。 排除标准：⑴需要外科手术者；⑵小脑或者脑干出血者；⑶脑出血原因为动静脉畸形、动脉瘤、恶性血液病、凝血障碍及脑肿瘤者； ⑷合并严重心肝肾疾病及全身性严重疾病者；⑸年龄＞65 岁或＜36 岁者。 剔除标准：治疗期间因各种原因致不能继续用药治疗者。

表1 各组基本资料

1.2 治疗方法 参照相关指南[4,6]，所有患者均予以基础治疗，保持呼吸道通畅、维持血压稳定、静脉补液、预防抽搐等。 在此基础上，所有患者均在发病24h 后即开始降ICP 治疗。 对照组予以20%甘露醇 （四川科伦药业股份有限公司， 规格：250ml:50g， 批准文号： 国药准字 H20043784）125ml ivgtt q8h 治疗；研究组在对照组的基础上，联用 [20%人血白蛋白 20g ivgtt + 呋塞米注射液10g iv （白蛋白输注后推注）]1 次/d，3d 为一疗程 （组间的差异在于疗程不同），具体见表2。研究组所用甘露醇同对照组，人血白蛋白（同路生物制药有限公司，规格 ：20% （50ml:10g）， 批 准 文 号 ： 国 药 准 字S10960083）与呋塞米注射液（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司， 批准文号： 国药准字H20043784）。

1.3 评价指标 ⑴神经功能缺损评分：所有患者均于入院当天及第11 天（治疗9d 后），采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评定；⑵血肿及其周围水肿体积测定： 所有患者均于入院当天（治疗前）及第 11 天（治疗后），行颅脑 CT 检查，由CT 室医师在单盲情况下采用多田法分别计算得出；⑶临床疗效评定：显效：意识转清醒，精神状态改善，瘫痪肢体肌力提高2-3 级，血肿周围水肿面积减少50%以上；有效：意识转清醒，精神状态稍有改善，瘫痪肢体肌力提高1 级，血肿周围水肿面积减少20%以上；无效：治疗前后基本相同甚至病情加重。

表2 对照组和研究组的给药方法

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析。 计量资料用()表示，组间比较采用t 检验，组内比较采用配对t 检验；等级资料采用非参数秩和检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效状况 相对于对照组总有效率66.7%，3 个研究组的总有效率均较高（80.0%、90.0%、92.5%），均存在统计学差异（P＜0.05）；研究组 1 与组2 或组3 的总有效率相差较大， 存在统计学差异（P＜0.05）；研究组 2 与组 3 的总有效率相差不明显，且差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 3。

2.2 治疗前后血肿与水肿体积状况 组内比较：相对于治疗前， 各组治疗后血肿及其周围水肿体积均缩小，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 治疗后的各组间比较：相对于对照组，除研究组1 水肿体积差异小且无统计学差异外（P＞0.05），3 个研究组的血肿及研究组2 与组3 水肿体积均较小， 差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组 2 或组 3 与研究组1 比较血肿与水肿体积较小，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组 2 与研究组 3 比较血肿与水肿体积相差小，且无统计学意义（P＞0.05）。 见表 4。

表3 各组临床有效率状况分析[n(%)]

表4 各组治疗前后血肿与水肿体积状况分析＃

2.3 治疗前后神经功能状况 相对于治疗前，各组治疗后NIHSS 评分均降低， 差异均有统计学意义（P＜0.05）;相对于对照组,3 个研究组治疗后 NIHSS评分均较低，均存在统计学意义（PP＜0.05）；研究组2 或组3 与研究组1 治疗后NIHSS 评分相差较大，存在统计学意义 （P＜0.05）； 研究组 2 与组 3 的NIHSS 评分相差小，且无统计学意义（P＞0.05）。 见表5。

2.4 安全性分析 所有患者均获得随访，仅对照组中1 例患者因家属要求转外地治疗而从研究对象中脱落， 治疗期间肝肾功能及凝血功能等生化检查无显著变化。 仅3 例患者出现较轻的过敏反应，经对症处理或自行缓解。

3 讨论

脑出血后的神经功能损害可由出血后血肿及水肿的占位效应直接损害引起。 此外，大量研究表明，脑出血后的炎性反应、氧化应激、凝血酶、红细胞裂解产物等在继发性脑损害中发挥着重要的作用[7,8]。 人血白蛋白除能维持血浆胶体渗透压，以及作为载体运输药物、激素、代谢毒物外,尚能通过其它多种机制减轻脑出血后水肿及继发性脑损害[5,9]。呋塞米为非渗透性高效利尿剂， 通过抑制肾小管髓袢升支粗段管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共转运体，导致水和盐的排泄增多。

表5 对照组和研究组治疗前后神经功能状况

临床上应用人血白蛋白脱水往往联合利尿剂呋塞米,不仅能有效降低颅内压，而且作用持续时间长[10]。人血白蛋白的半衰期长（约20d）,脱水作用时间持久,且不易渗漏至脑循环外及停药后出现反跳,在渗透性脱水治疗过程中能调节电解质水平和血流动力学, 促使脑组织间隙自由水分进入循环，联合使用能降低甘露醇、 呋塞米治疗过程中所引起的电解质紊乱、肾脏毒性作用,形成优势互补。白蛋白应该在利尿剂之前应用,以保障呋塞米达到峰浓度时有更多的血容量,起到最佳的利尿效果[11]。

小剂量白蛋白（10g/d）能促进脑内血肿吸收，但抑制脑水肿作用不明显， 只有中等或大剂量白蛋白才能减轻脑水肿及改善脑梗死后神经功能评分[12]。本研究中研究组1 与对照组水肿体积无统计学差异， 表明人血白蛋白明显减轻脑水肿尚需一定的疗程。

相较于其他类似研究,本课题不仅阐明了中等剂量人血白蛋白联合呋塞米及甘露醇比单用甘露醇在减轻脑血肿、脑水肿、改善神经功能评分及提高临床有效率等方面均具有明显优势， 还对人血白蛋白及呋塞米的合理疗程进行了初步探讨。 临床上一般使用人血白蛋白3-5d 进行复查患者肝功能及评价症状改善情况，本研究选择3d 为一疗程，3 个研究组的差别在于疗程不同。 研究组1 与组2 或组3 的总有效率、 血肿及水肿体积、NIHSS评分相差较大，有统计学意义（P＜0.05）；研究组2与组3 的各项评价指标无统计学差异（P＞0.05）。基于此， 尽管本研究未使用通常需用的药物经济学工具， 仍可得出人血白蛋白与呋塞米的大致疗程为6d 较为经济合理的结论。

脑出血患者应用甘露醇，应严格把握时间窗。部分脑出血患者在6-24h 仍有血肿扩大的可能,在这段时间内应用甘露醇可加大脑出血后继续出血/再出血的风险[1]。 在此出血早期，可应用人血白蛋白脱水降颅压及减少脑组织的继发损伤[12]。 然而,本研究为了便于比较， 均在发病24h 后开始予以脱水药物治疗。 关于脑出血患者（超）早期开始使用白蛋白， 后续联用或单用甘露醇等其它脱水药物治疗的效果，需进一步的临床探究。