关节腔注射富血小板与玻璃酸钠治疗膝关节骨性关节炎的长期疗效比较＊

邓欢，龚礼，周明，范少勇，侯慧铭，邹文

（江西中医药大学附属洪都中医院，南昌 330008）

KOA 是一种以膝关节软骨退变、 剥脱为主的慢性、疼痛性疾病，其可导致软骨下骨质增生、破坏,最终造成膝关节畸形和功能障碍。 KOA 在我国的发病率约为8.7%[1]。针对KOA 的治疗，目前倡导阶梯疗法,因此对于早中期的骨性关节炎患者,治疗关键在于保护骨软骨以及促进磨损软骨的修复。近年来，随着血液衍生物的应用，关节腔注射PRP 治疗KOA 受到了广泛的关注。研究证实，PRP 中富含的血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子能够减轻炎症反应，并促进不同组织（如软骨、滑膜以及半月板）的合成代谢，从而延缓骨骼肌肉的退行性变[2]。 因关节腔注射PRP 暂未报道较明显的副作用，且具有良好的临床疗效， 现已成为替代其他保守疗法治疗骨性关节炎的新选择[3]。 回顾文献可知，虽然关节腔注射PRP 疗效显著， 但却有较少的文献将传统关节腔注射SH、糖皮质激素等与PRP 作对比， 关节腔注射PRP 是否优于其他疗法仍然存在争议[4]。 甚至有文献报道，关节腔注射PRP 治疗骨性关节炎并不优于其他保守疗法[5]。 另外，大多数文献报道侧重于关节腔注射PRP 的短期疗效，而长期疗效却鲜有报道， 并且长期反复的关节腔注射也会增加膝关节感染的风险， 因此证实关节腔注射PRP 的长期疗效， 从而减少关节腔注射次数，降低感染风险也是必然趋势[6]。 本研究采用双盲随机对照法探讨关节腔注射PRP 对比SH 治疗KOA 的长期疗效。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院 2014 年 1 月-2017 年1月门诊收治的116 例早中期膝骨性关节炎患者，电脑随机分为 PRP 组 58 例，SH 组 58 例， 采用双盲法进行研究。 患者一般资料见表2。 本研究经江西中医药大学附属洪都中医院伦理委员会批准，且在治疗前充分告知患者治疗详情， 并签署知情同意书。

1.2 病例纳入、排除与退出标准 纳入标准：⑴符合1995 年美国风湿病学会对KOA 的诊断标准；⑵单侧膝关节出现慢性疼痛或肿胀者， 持续4 个月以上；⑶膝关节MRI 示软骨有退行性改变，无明显局灶性软骨损伤或膝关节X 线 Kellgren-Lawrence 分级为 1-3 级；⑷年龄 18-80 岁；⑸膝关节内翻或者外翻角度小于5°； ⑹膝关节无其他损伤如半月板或者韧带的损伤；⑺无其他血液、心血管疾病及感染和免疫性疾病； ⑻血红蛋白水平高于110g/L，血小板计数大于150×109/L。 排除标准：⑴不符合纳入标准者； ⑵对SH 有不良反应者；⑶晕血者；⑷依从性差，治疗后无法随访者。 病例退出标准：⑴膝关节疼痛或肿胀较治疗前加重者；⑵膝关节MRI 示软骨出现明显缺损或膝关节X 线Kellgren-Lawrence 分级为4 级；⑶随访期间无法取得联系者；⑷随访期间采取其他治疗方法者；⑸治疗后出现不良反应者。

1.3 方法 为了保证该研究双盲法的实施，所有患者均抽取肘部静脉血以获得自体PRP， 然后仅在PRP 组中使用。 所有患者由同一医师实施治疗，治疗前注射器用无菌敷料覆盖。

PRP 组首先制备PRP，采用50ml 注射器抽取2.5%枸橼酸钠抗凝剂4ml 及40ml 全血注入到PRP 套管中并充分摇匀放入离心机 （规格型号：TriCell PRP KIT）中。首先进行第1 次离心，转速为3200r/min，4min, 然后旋转PRP 套管的红细胞腔室将PRP 推入中间层腔室，混合均匀PRP。再将红细胞腔室朝上放入离心机进行第2 次离心， 离心速度 3300 r/min，3min，PRP 位于底层腔室，摇匀后抽取5ml 高浓度去白细胞PRP 即可。 每例患者抽取120ml 静脉血，PRP 组患者按上述方法获得15ml高浓度去白细胞PRP， 并于-30℃保存。 治疗时于37℃的干燥恒温箱中解冻30min。 注射前， 加入10%氯化钙以激活PRP。

图1 将抽取的40ml 全血及抗凝剂混合液抽注入到PRP 套管中；图2 将PRP 套管放入离心机中，进行第一次离心；图3 第1 次离心后，底层为红细胞层，中间为白细胞层，上层为血清层；图4 第2次离心后，底层得到高浓度去白细胞PRP，并用5ml 注射器进行抽取

SH 组的患者每周注射玻璃酸钠注射液2ml（国药准字：H10960136，生产企业：上海博士伦，规格;2ml:20mg），连续 3 周。

治疗后患者被告知禁止24h 内活动患膝，告知适当的膝关节功能锻炼方法， 避免患膝的过度运动。

1.4 观察指标 所有患者于治疗前及治疗后2，6，12，24，36 个月时， 随访记录膝关节 IKDC 评分，Tegner 评分以及EQ-VAS 评分。 并在最后一次随访时，对患者进行揭盲。 随访期间，出现膝关节症状或体征加重者，改用手术方法进行治疗，并纳入为再干预病例，退出本研究。 本研究数据由2 名未参加治疗的医师进行随访记录。

膝关节主观IKDC 评分适用于各种条件下膝关节的主观症状及客观体征的评价。 包括疼痛，运动水平及日常生活能力。 评分越高，膝关节功能越好。 Tegner 评分主要用于评估膝关节的运动情况，总分为10 分，得分越高，表示膝关节运动功能越好。EQ-VAS 评分[7]主要评价患者的生活质量。通常采用长约20cm 的标尺进行评估， 该标尺垂直放置， 被划分为100 分，0 分为能想象的最差健康状态，100 分为能想象的最好健康状态， 其中最小刻度为 1。 EQ-VAS 评分得分越高，表明患者生活质量越好。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件对数据进行处理。 若计量数据服从或近似服从正态分布时，采用t 检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，当方差齐性时，组间比较采用独立样本t 检验，当方差不齐时，采用t，检验，结果以均数±标准差（）形式表示。若计量数据不服从正态分布时，则采用非参数轶和检验。计数数据采用χ2检验。半定量数据采用非参数秩和检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究数量分析 所有患者均未出现其他不良反应。随访期间，PRP 组和SH 组分别有13 例及8 例患者在随访期间失联或采用其他治疗方法；3 例及5 例在24 个月内出现患膝症状及体征加重，并行手术治疗，以上病例退出本研究。 因此，最终 PRP 组纳入 42 例患者，SH 组纳入 45 例患者。PRP 组再干预率低于SH 组，分别为17.2%，32.8%（表 1）。

表1 两组参与者数量分析（例）

2.2 两组一般资料比较 PRP 组与SH 组患者在年龄方面比较，差异未有统计学意义（P＞0.05）。 其余各项比较，差异未有统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表 2）。

2.3 两组膝关节IKDC 主观评分比较 组内比较，PRP 组与SH 组治疗后2 个月评分均明显高于治疗前，差异有显著意义（P＜0.01）；第 6、12、24 个月随访评分相比于第2 个月，保持相对稳定，差异未见明显统计学意义（P＞0.05）；第 36 个月随访评分低于第24 个月， 差异均有显著统计学意义 （P＜0.01），但PRP 组评分高于治疗前，差异均有显著统计学意义（P＜0.01），而 SH 组与治疗前比较，结果未见明显差异 （P＞0.05）。 组间比较，PRP 组与 SH组评分在任何一次随访时比较， 结果均未见明显差异（P＞0.05）（表 3）。

2.4 两组Tegner 评分比较 组内比较，PRP 组与SH 组治疗后2 个月评分均明显高于治疗前， 差异有显著意义（P＜0.01）；第 6,12,24 个月随访评分相比于第2 个月，保持相对稳定，差异未见明显统计学意义（P＞0.05）；第 36 个月随访评分低于第 24 个月，差异均有显著统计学意义（P＜0.01），且与治疗前评分比较，差异未见统计学意义（P＞0.05）。 组间比较，PRP 组与SH 组评分在任何一次随访时比较，结果均未见明显差异（P＞0.05）（表 4）。

2.5 两组EQ-VAS 评分比较 组内比较，PRP 组治疗后第 2、6、12 及 24 个月评分均高于治疗前,差异有显著统计学意义（P＜0.01）；第 36 个月随访评分低于第24 个月,差异均有显著统计学意义(P＜0.01),且与治疗前评分比较,差异未见统计学意义（P＞0.05）。SH 组治疗后第 2、6、12 及 24 个月评分相比于治疗前，差异未见统计学意义（P＞0.05）,且第 36 个月随访评分低于治疗前,差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较，PRP 组与SH 组评分在任何一次随访时比较，结果均未见明显差异（P＞0.05）(表 5)。

3 讨论

大量研究表明， 关节腔注射PRP 治疗早中期的KOA 短期疗效显著。 Campbell 等[8]人通过 meta分析，比较了PRP 与其他方法治疗KOA 的临床疗效,得出PRP 更适合早中期KOA，且疗效持续时间可达12 个月。 国内孙仁义等[9]探讨PRP 治疗KOA的临床疗效， 随访6 个月， 发现PRP 对Kellgren-Lawrence 分级等级较低的KOA 患者有着更好的疗效。 尽管关节腔注射PRP 治疗KOA 疗效显著，越来越受临床医生青睐，但到目前为止，仍然缺乏高质量的长期随访研究， 大多数临床疗效以随访6-12 月为主[10]。 并且现存的多数随机对照研究中也有明显不足,如缺乏大样本数据,未实施盲法等[11，12]。 SH 为关节腔滑液的组成成分，有润滑关节，减少炎性渗出，修复软骨损伤，缓解疼痛的作用[13]。临床上广泛用于治疗早中期KOA 患者。 Maheu 等[14]通过对以往文献回顾研究，证实了关节腔注射SH治疗KOA 安全且疗效显著。 虽然关节腔注射PRP或SH 治疗KOA 均能取得显著疗效， 但在比较两者临床疗效的研究中， 所得到的结论却具有相反性，且同样缺乏长期临床疗效[5，15，16]。

表2 两组病例一般资料比较()

表2 两组病例一般资料比较()

PRP 组SH 组P性别男 女23 21 P＞0.05 19 24年龄（岁）52.7±13.2 53.5±11.7 P＞0.05体重指数（kg/m2） 症状持续时间（d） Kellgren-Lawrence等级就诊前治疗（例）无治疗 保守治疗27.2±7.6 26.8±4.3 P＞0.05 67（4-360）65（4-300）P＞0.05 30 12 P＞0.05 31 14 P＞0.05 2.0±1.1 2.0±1.0 P＞0.05

表3 两组膝关节IKDC 评分比较（）

表3 两组膝关节IKDC 评分比较（）

治疗前 第2 个月 第6 个月 第12 个月 第24 个月 第36 个月PRP 组SH 组P 53.3±14.3 50.3±13.2 P＞0.05 63.4±16.7 64.3±14.7 P＞0.05 67.6±17.3 64.8±12.2 P＞0.05 68.6±18.9 66.3±21.3 P＞0.05 67.3±18.1 62.1±20.8 P＞0.05 60.5±19.0 55.7±18.8 P＞0.05

表 4 两组 Tegner 评分比较（）

表 4 两组 Tegner 评分比较（）

治疗前 第2 个月 第6 个月 第12 个月 第24 个月 第36 个月PRP 组SH 组P 3.0±1.3 2.8±1.3 P＞0.05 3.6±1.4 3.3±1.6 P＞0.05 3.8±1.5 3.5±1.7 P＞0.05 3.7±1.2 3.4±1.5 P＞0.05 4.0±1.2 3.4±1.4 P＞0.05 3.4±1.4 2.7±1.3 P＞0.05

表 5 两组 EQ-VAS 评分比较（）

表 5 两组 EQ-VAS 评分比较（）

治疗前 第2 个月 第6 个月 第12 个月 第24 个月 第36 个月PRP 组SH 组P 72.7±12.3 71.2±13.3 P＞0.05 76.5±12.7 74.6±12.8 P＞0.05 76.9±12.2 73.8±15.6 P＞0.05 77.6±10.5 72.5±15.3 P＞0.05 79.4±13.4 74.3±17.3 P＞0.05 74.3±17.3 66.6±14.2 P＞0.05

因此，针对上述情况，本研究率先采用双盲随机对照法， 比较关节腔注射PRP 或SH 治疗KOA的长期临床疗效，平均随访3 年。 该研究中所采用的膝关节IKDC 评分主要侧重于评估膝关节主观状态及客观功能， 结果显示，2 年内两组患者膝关节在症状改善及日常活动能力上有显著提高，但在第3 年的随访中，疗效均有所下降，且SH 疗效有下降更快的趋势。 Tegner 评分侧重于膝关节的运动功能的评估，结果显示，两组均能在2 年内显著改善膝关节运动功能且保持稳定的疗效， 但2年后均有下降的趋势。 EQ-VAS 评分主要评价KOA 患者的生活质量，结果显示，PRP 在治疗后2年内能明显提高患者生活质量，2 年后有降低的趋势，但SH 至始至终均未见明显提高。 并且两组在任何随访时间点，任何评价指标中，其结果均无明显差异。 而两者仅有的显著差异是关节腔注射PRP 的再干预率低于SH 组， 关节腔注射PRP 有降低再干预率的趋势。 综上， 关节腔注射PRP 和SH 治疗KOA 在2 年内疗效显著，但长期疗效不明显，且关节腔注射PRP 疗效并不优于SH。

本研究也存在不足之处： ⑴评分指标的选择上，膝关节IKDC 评分虽然适用于各种条件下膝关节的主观症状和功能的评估， 但针对不同膝关节病仍具有一定差异性， 其对于前交叉韧带损伤最具可靠性及敏感性，在评估KOA 膝关节功能时是否会对结果产生影响不得而知。 ⑵研究发现，混于PRP 中的白细胞能够促进炎性因子的释放， 从而对膝关节内环境造成损害而影响研究结果[17]。由于人为操作的原因， 制备的去白细胞PRP 所含白细胞数量的差异是否会造成实验结果的影响不清楚。⑶该研究虽然为长期随访研究，但对于PRP 及SH 治疗KOA 的疗效持续时间仍不明确。

尽管该研究存在一些局限性， 但本文率先报道对比PRP 与SH 治疗KOA 的长期疗效。 因此将来除了双盲大样本随机对照研究外， 还需要更多的评估指标对PRP 治疗KOA 更加远期的疗效进行全面评价，诸如生存率、疗效持续时间，再干预率等。 以此才能更好的为临床医生治疗KOA 提供治疗依据。