经皮冠状动脉介入治疗术中冠状动脉无复流的相关影响因素研究进展

戎成振，卢家忠，张标，吕新才

阜阳市第二人民医院，安徽阜阳236000

冠状动脉(简称冠脉)微循环血管直径小于500 μm，用于向心肌提供营养物质、氧气以及转运心肌细胞代谢产物。尽管在缺血一段时间后冠脉的近段会开放，但再灌注不足可能导致无复流现象，表现为冠脉血流受损，TIMI帧数(TFC)升高、心肌染色分级(MBG)降低。心血管介入再灌注治疗的目的是促使血液流向缺血心肌，而非简单实现梗死的心外膜冠脉再通。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)可开通闭塞血管，是急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的有效治疗手段，但患者术中心外膜血管开通后常存在无复流现象，其发生率可高达32%[1]。本文对PCI术中冠脉无复流的相关影响因素作一综述。

1 导致PCI术中冠脉无复流的相关因素

1.1 内皮功能障碍 冠脉内皮细胞可分泌血管活性物质，具有调节血管扩张和收缩的功能。研究表明，内皮细胞在NO合成酶的作用下产生NO，NO具有松弛血管平滑肌、扩张微血管作用，NO合成酶基因突变可能导致冠脉慢血流或无复流[2,3]。急性冠脉综合征(ACS)患者冠脉内皮细胞可释放血管收缩肽血栓素A2(TXA2)和血管内皮素1(ET-1)，两者均具有血管收缩作用，TXA2可作为PCI术中冠脉无复流的独立预测指标[4]。此外，STEMI无复流患者血液中另一种强效血管收缩剂5-羟色胺也明显升高，可导致内皮功能障碍。因此，内皮功能障碍在STEMI患者PCI术中冠脉无复流的发生过程中具有重要作用。

1.2 内皮糖萼损伤 内皮糖萼存在于细胞质膜外表面，又称细胞外被，其主要构成成分为蛋白聚糖和糖蛋白，由多糖与细胞质膜中的蛋白质结合而成。内皮糖萼作为第一层保护层，可抵御各种病原体侵袭，并参与调节机体的炎症反应。缺血再灌注损伤可导致冠脉内皮细胞糖萼层损伤和降解，引起内皮通透性升高，进一步导致内皮功能和微循环障碍，这种效应通常被解释为糖萼完整性的改变和(或)糖萼体积减少[5]。另外，内皮糖萼损伤可促进血管活性肽如内皮素和血管紧张素的释放，进而收缩血管,导致冠脉内血流减少。

1.3 炎症反应和氧化应激 冠脉缺血再灌注导致心肌组织发生局部炎症反应和氧化损伤，进而引起炎症标志物C反应蛋白(CRP)分泌释放增加。研究表明，PCI术前血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平升高的ACS患者更容易发生冠脉无复流，hs-CRP对冠脉无复流现象的发生具有较高预测价值[6]。有研究建议，对于血清BNP、hs-CRP升高的ACS患者，PCI术前应尽早干预治疗，以减少PCI术中冠脉无复流现象的发生[7]。有研究将136例单支冠脉病变患者分为再灌注组和无复流组，并检测其术前血清hs-CRP、ET-1水平，结果显示无复流组血清hs-CRP、ET-1水平明显高于再灌注组，提示hs-CRP、ET-1可能参与了PCI患者术中冠脉无复流的发生[8]。

基质金属蛋白酶9(MMP-9)是一种内肽酶，主要参与细胞外基质的重构和降解。Guo等[9]以65例STEMI患者为研究对象，并检测罪犯血管冠脉内远端血液MMP-9水平;结果发现,PCI术中发生无复流的血管中MMP-9水平明显升高，且罪犯血管中MMP-9水平对PCI术中冠脉无复流具有较高的预测价值(AUC=0.740，95%CI0.607～0.872)，表明MMP-9参与PCI术中冠脉无复流的发生。研究发现，STEMI和PCI术中冠脉无复流的患者血清氧化标志物(脂质氢过氧化物、氧化应激指数和总氧化状态)活性升高，而抗氧化标志物(总抗氧化状态)活性降低，表明氧化应激参与了PCI术中冠脉无复流的发生[10]。有研究建立了模拟缺血再灌注的人脐静脉内皮细胞模型，证实活性氧积累与人脐静脉内皮细胞的自噬死亡有关，提示氧化应激对STEMI患者可能会产生类似的影响，并可能参与患者PCI术中冠脉无复流的发生[11]。

1.4 血小板活化 信号肽CUB域表皮生长因子样蛋白1(sCUBE1)是一种新型血小板活化蛋白，其血浆含量会伴随血小板的激活而升高。Bolayr等[12]研究表明，冠脉无复流患者血清sCUBE1水平显著升高，sCUBE1是冠脉无复流现象的独立预测因子，其可能通过血栓活化和聚集而参与冠脉无复流现象的发生。研究表明，可溶性CD40配体(sCD40L)在血小板活化后释放到血浆中，可加速炎症过程，并导致血小板进一步活化，血清sCD40L水平可作为冠脉无复流现象发生的独立预测因子[13]。

1.5 机械阻塞 冠脉粥样硬化斑块纤维帽的破裂可能导致粥样硬化物质的碎片流向冠脉远端，进而栓塞冠脉远端血管，导致医源性PCI术中冠脉无复流的发生[14]。此外，细胞碎片、透明细胞、泡沫细胞、胆固醇晶体和血小板等均可能与冠脉远端栓塞有关。免疫细胞和白细胞在PCI术中冠脉无复流和微循环障碍中具有核心作用，白细胞的可塑性使其能够通过毛细血管，但是当毛细血管腔由于水肿、出血或内皮损伤而受损时，白细胞可黏附在血管壁上，在再灌注恢复灌注压时聚集并阻塞血流，从而导致PCI术中冠脉无复流的发生。

在微循环水平，PCI术中冠脉无复流现象的机制包括微血管阻塞与微循环障碍，这两种机制可能会共存并相互影响，导致血管发生微循环障碍。冠脉心外膜动脉血栓形成后可激活白细胞产生活性氧和炎症介质，进一步导致远端内皮功能恶化。在经PCI治疗的急性心肌梗死患者中，无复流者血清生长分化因子15(GDF-15)水平显著高于血流正常者，血清GDF-15是患者PCI术中冠脉无复流现象的独立危险因素[15]。研究表明，GDF-15可以通过抑制炎症介质和黏附分子生成，减少中性粒细胞浸润和跨内皮细胞迁移，从而保护心肌免受缺血再灌注损伤，同时避免冠脉无复流发生[16]。

1.6 其他因素 研究表明，高胆固醇血症与患者PCI术中冠脉无复流的发生有关，血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平升高是STEMI患者急诊PCI术中发生无复流的影响因素；术前服用他汀类药物能够有效减少STEMI患者PCI术中无复流现象的发生，并有助于改善其心功能，减少术后不良心血管事件的发生[17]。在兔心肌梗死模型中，K+(ATP)通道激活是保护微血管损伤的主要机制，胆固醇过高可抑制K+(ATP)通道开放，可能是导致患者PCI术中冠脉无复流的原因之一[18]。在冠脉介入治疗过程中，造影剂剂量也是患者PCI术中冠脉无复流的独立危险因素，当造影剂剂量大于160 mL时，患者PCI术中冠脉无复流的发生风险显著增加[19]。

2 减少PCI术中冠脉无复流的相关因素

2.1 血栓抽吸术 微血管系统中远端血管栓塞是冠脉无复流的相关机制之一，远端血管栓塞受两个因素的影响，即球囊膨胀期间血栓的机械破坏及血栓的初始负荷或体积。为了降低血栓碎片远端栓塞的风险，PCI术中可通过血栓抽吸术减少冠脉无复流的发生[20]。在ACS患者PCI介入治疗过程中，应用具有过滤装置的远端栓塞保护装置，必要时进行血栓抽吸，可有效降低冠脉无复流发生率，并有助于减少血运重建术后严重不良心脏事件的发生[21]。虽然经PCI治疗的患者接受血栓抽吸术后冠脉无复流现象明显减少，但是血栓抽吸术有引发脑卒中的风险，且其临床效果受术者操作技术的影响比较大，在临床应用中需进行综合评估[22]。

2.2 主动脉内球囊反搏(IABP) AMI患者PCI术中采用IABP可增加靶血管的血流灌注，有助于减少冠脉无复流现象的发生。研究表明，IABP可增加冠脉血流量，在冠脉血运重建过程中可减少再灌注时的梗死面积，并缩短无复流现象的时间[23]。有研究对急诊PCI术中发生冠脉慢血流现象的AMI患者给予IABP治疗，结果显示患者心肌损伤标志物水平明显降低，患者预后明显改善[24]。但是有研究以17例行冠脉左前降支PCI术的患者为研究对象，观察了IABP的应用功能效果，结果显示IABP并未影响冠脉血流速度，提示IABP对左前降支无复流冠脉的血流速度模式影响不大[25]。因此，IABP可能是减少PCI术中冠脉无复流发生的有利因素，但是仍需进一步观察。

综上所述，导致PCI术中冠脉无复流现象的机制主要与微血管血运循环障碍有关，内皮功能障碍、内皮糖萼损伤、炎症反应和氧化应激、血小板活化、白细胞或免疫细胞等引起的机械阻塞、高胆固醇血症、造影剂剂量过大等是导致PCI术中冠脉无复流的相关因素，而血栓抽吸术、IABP则可能是减少PCI术中冠脉无复流的相关因素。针对上述因素采取预防性的治疗策略，可有效减少PCI术中冠脉无复流的发生。