原发性肾脏血管肉瘤的诊断及治疗研究进展

蔡驰，柯晓婷，陈梅桂，赖清泉

福建医科大学附属第二医院，福建泉州362000

血管肉瘤发病不到软组织肉瘤发病率的2%[1]，病死率极高。血管肉瘤起源于内皮细胞，侵袭性极强，，最常见于皮肤、浅表软组织、肝脏、脾脏、骨骼和乳房[2, 3]。原发性肾脏血管肉瘤(Primary renal angiosarcoma，PRA)是一种极为罕见的血管肉瘤，约占血管肉瘤的1%[2, 3]。PRA的预后不佳,发病后患者平均寿命仅为6个月。目前，PRA的病因及发病机制尚不清楚，其易感因素仍不明确。有研究[5, 6]认为，PRA可能是由肾脏血管平滑肌脂肪瘤或多囊性肾脏疾病发展而来的。PRA首次于1942年被描述，此后被报告病例也非常少，目前仅不到百例，60～70岁的白人男性好发[7]。目前国内PRA报道多数为个案报道，而对其系统性介绍较少。现将PRA的流行病学、临床病理特征、诊断及治疗进展综述如下。

1 PRA流行病学特征

血管肉瘤起源于来自骨髓或髓外造血组织细胞中的内皮细胞或循环干细胞，异型性的血管内皮细胞沿着原来血管通道或海绵状空间生长，形成组织不良的血管、实性肿块或结节，最终发展为血管肉瘤[8]。血管肉瘤是软组织肉瘤的一种罕见且侵袭性较强的亚型，通常被认为是罕见的病原学实体，在所有起源于内皮细胞的软组织肉瘤病例中，发生率<2%。头皮和面部皮肤血管肉瘤是最普遍的形式，而PRA仅占所有血管肉瘤的1%，因此其十分罕见[9]。尽管血管肉瘤在任何年龄可以发生，但其总体发病高峰为第七个十年[10]。美国外科医师学会国家癌症数据库的流行病学研究[11]显示，血管肉瘤在女性中略多见，性别比为1.08/1.00。而Omiyale等[12]回顾62例PRA病例，其中仅7例患者为女性，提示PRA主要累及男性，男女之比为7∶1。该研究还发现，PRA广泛发病率发生在第六、七个十年，24～95岁(平均61岁)。陈丹玉等[13]在回顾性分析了国内外82例PRA患者的临床资料后，发现也发现男性发病率明显高于女性。而就肿瘤位置而言，累及左肾的患者约占66.7%[13]。

即使其他组织发生血管肉瘤明确因素包括砷、二氧化钍、辐射和放射治疗和任何原因引起的慢性淋巴水肿等有关，但PRA病因及发病机制目前尚不明确[14]。Akkad等[15]研究认为，PRA可能与职业暴露和吸烟有关。而 Iacovelli等[2]研究认为，吸烟或雄激素虽然可以解释其在男性中的优势，但目前没有更加明确的数据支持这种联系。另有研究[16]认为PRA发病可能与遗传因素有关。

2 PRA的组织病理学和分类

PRA常表现为多个和不规则的吻合血管空间或通道，由离散且较大的内皮细胞排列，主要由梭形细胞和上皮样细胞构成。PRA没有具体官方分类，可分为经典PRA或上皮样肾血管肉瘤、PRA的发散性和罕见性表现。 PRA肿瘤组织为暗红色、海绵状，质软、边界不清的出血性肿块或坏死性肾脏肿块，直径3.7～30 cm(平均13 cm)，通常会累及肾周脂肪和肾周软组织[12, 14, 17]。肿瘤体积大小可能与医疗、经济水平及患者对自身健康水平的关注度有关。PRA主要为孤立性病变[12, 14, 17]。常表现为多个和不规则的吻合血管空间或通道，由离散且较大的内皮细胞排列，这些细胞具有不同程度的细胞多态性、核非典型性、有丝分裂活性和多层性。显微镜下由不同分化的内皮细胞(部分由红细胞填充)排列的吻合血管通道的组织学模式[17]。PRA可从分化良好的、类似良性血管瘤的形态到分化差类似癌、恶性黑色素瘤或其他类型肉瘤的形态。分化良好的PRA表型包括明显的血管通道，由单层肿瘤细胞排列，主要由梭形细胞和细长细胞组成，细胞核多形性和深染，细胞质不混溶，核仁突出[7]。分化差的PRA表型中，内皮细胞产生的血管形成构型不那么明显，呈非典型和梭形或上皮样形态[12]；PRA以上皮样轻中度多形和圆形细胞为主[18, 19]，可多层排列，偶尔形成腔内乳头状突起[2, 7]。

PRA的组织病理学可见梭形细胞和上皮样细胞混合在一起，与血管通道吻合[2, 17]。不同类型的形态学特征取决于细胞的非典型程度，将肿瘤从高分化(低级)分类为低分化(高级)[17]。目前，PRA没有具体的官方分类。Singh等[17]将PRA分类为经典PRA或上皮样肾血管肉瘤(Epithelioid renal angiosarcoma ，ERA)，取决于梭形细胞或上皮样细胞中哪种细胞占优势。根据基本细胞形态和免疫组织学差异的显示，许多报告将ERA描述为PRA的发散性和罕见性表现[7, 12, 18～20]。 PRA与其他肾脏肿瘤和病理共存时可改变常规组织学特征。

多数PRA肿瘤细胞可对CD31、CD34、波形蛋白、因子8相关蛋白和佛氏白血病病毒整合蛋白1(FLI1)等内皮标记物表现出阳性免疫反应，而对细胞角蛋白8/18、CD10、S100、肾细胞癌标志物Melan-A和人黑色素瘤黑45(HMB-45)呈阴性反应[17, 20]。部分ERA细胞对上皮样低分子量细胞角蛋白8/18、B72.3、上皮膜抗原和广谱细胞角蛋白AE1/AE3表现出阳性反应[18, 19]。

3 PRA的诊断

PRA与肾细胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)等肾脏肿瘤的临床表现相似，当肿块增大压迫邻近的神经和肌肉时从而出现腰部疼痛。其他常见的临床特征包括血尿、一侧或腹部明显肿块、体质量减轻、发烧和全身不适[21]。此外，乏力、头晕、贫血和咯血也是PRA患者的常见症状[2]。也有研究[12, 22]报道，PRA可表现为食欲减退、腰部疼痛或肋骨肿胀、输尿管阻塞、咳嗽和肿瘤自发性破裂并因此而导致腹膜后血肿。 Benns等[23]报道称，包括PRA在内的软组织肉瘤患者最初可能首先出现深静脉血栓。PRA主要症状包括腰部疼痛、肉眼血尿和腹部可触及肿块，并伴有非特异性发热、体质量减轻和咯血，可反应其是一种起源于泌尿生殖系统的疾病。PRA患者最初常规实验室血液检查主要显示存在贫血，而其余血液检查和肿瘤标志物(包括癌胚抗原)水平均在正常范围内。除了确诊血尿外，其余尿检结果均为正常[23]。超声显示，肾实质肿块回声不均，不能可靠地区分良、恶性行为，也不能可靠地区分肿瘤的组织亚型[15, 22]。但是，彩色多普勒超声检查可以显示出PRA为一个中心无血管和周围多血管的肿瘤组织[15]。因此，对于疑似PRA患者应行正常肾脏伴肾周血肿的超声检查。血肿可能掩盖了破裂的实性PRA或RCC肿块，因此必须在CT上进行进一步评估。增强CT扫描对于肿瘤分期、淋巴结转移和其他转移性病变是必不可少的。 PRA患者的CT平扫结果与肾癌鉴别较难，但增强 CT 扫描结果可见，皮质期病灶边缘出现斑片、结节样边缘强化，髓质期及排泄期强化灶逐渐扩散至中心区[17, 24, 25]。PRA较少会出现侵袭肾静脉或下腔静脉征象[26]。

PRA的磁共振成像信号特征为T1加权图像上中等信号，外周边缘呈高信号常表明存在外周包膜。偶尔，可见PRA患者T2加权图像上高、低信号交替[27, 28]。肿块外围具有缠绕的肿瘤血管网状物对应于血管通道[24, 27]。T2加权像上出现条纹状改变是PRA的典型影像发现[27]。

由于PRA、RCC的亚型和腹膜后血肿的临床、实验室和影像学数据之间存在大量重叠，因此PRA鉴别诊断包括这些病变。在无转移性病变的情况下，也应考虑吻合肾血管瘤和血管平滑肌脂肪瘤[17]。

4 PRA的治疗

因为PRA的罕见性，目前临床并无PRA的明确治疗方案，手术、化疗、放射治疗和免疫治疗均可用于PRA的治疗中。手术切除(根治性肾切除术、肿瘤血栓切除术和淋巴结清扫术)是治疗的PRA主要方法[17]。切除肿瘤组织后的术后病理可以进一步明确诊断，降低疼痛、血尿及腹膜后血肿等并发症发生情况[29]。国内有研究[13, 30]分别报道了肿瘤直径2.2 、3 cm的的PRA患者在行肿瘤切除术后，随访55、46个月时，均未出现肿瘤的复发和转移。但PRA侵袭肾静脉或下腔静脉时，应根据静脉阻塞的程度[31]决定后续治疗方法。

Terris等[31]认为，术后辅助放疗可能有助于控制PRA的病情进展。但Martínez-Pieiro等[32]研究发现，放疗不能延长PRA患者的生存期，应在治疗中联合使用以紫杉醇为基础的化疗。目前阿霉素和异环磷酰胺与表柔比星、阿霉素或蒽环类药物的联合用药用于治疗PRA已有相关报道[3, 33]。

PRA恶性程度高，早期易出现血行转移。肝、肺和骨骼是PRA最常见的转移部位。其他转移部位可包括腹膜、胸壁、皮肤、脾脏、软组织、腹部淋巴结和肾静脉[12]。肿瘤亦可直接侵犯肾上腺、结肠、腹壁、肝及脾脏等。目前转移性PRA尚未建立标准化学治疗方法。以蒽环类(例如阿霉素)为基础的疗法是晚期软组织肉瘤的首选治疗方法，同时可用于治疗血管肉瘤[34]。与单药蒽环类抗生素相比，阿霉素和异环磷酰胺联合治疗血管肉瘤的无进展生存率和总体生存率均较高[35]。

PRA是一种高度恶性肿瘤，预后差。影响PRA患者的预后及生存时间影响因素主要是肿瘤直径及转移情况。约64.4%的PRA患者存在肿瘤转移。多数患者于诊断10个月内死亡，仅少数病例能长期无瘤生存。PRA总的中位生存期仅为5个月。没有出现肿瘤转移且病灶较小时，经根治性手术治疗后患者的生存时间较长，其中位生存时间可为为10个月。PRA肿瘤直径以5 cm为界，>5 cm及≤5 cm的5年生存率分别为13%和32%[36]。但出现肿瘤转移的患者中中位生存时间仅8周左右。

综上所述，PRA是一种罕见恶性肿瘤。PRA诊断主要依靠组织病理学检查。手术切除是治疗的PRA主要方法，手术切除(根治性肾切除术、肿瘤血栓切除术和淋巴结清扫术)是治疗的PRA主要方法。目前尚需要更大规模的临床试验来验证PRA的联合治疗方法[37]。