阿帕替尼治疗肝门胆管癌26例临床疗效分析

李海伟，王 巍，刘 静

0 引言

肝门胆管细胞癌是胆管细胞癌的一种，恶性程度高，发病时病变多已并发梗阻性黄疸或累及门静脉，手术难度大，放化疗效果不佳，生存时间短，目前尚缺少标准治疗方案。本研究选取2016年7月至2019年1月我院诊断为肝门胆管癌的患者26例，分析阿帕替尼治疗肝门胆管癌的疗效及预后影响因素，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2016年7月至2019年1月我院诊断为肝门胆管癌的患者26例，其中8例经穿刺活检获取病理证实为胆管细胞癌，18例通过病史及理化检查临床诊断为肝门胆管细胞癌。所有患者失去手术机会或拒绝手术，20例患者化疗失败，6例患者拒绝行化疗。收集患者的临床、辅助检查、治疗及随访资料。

1.2 治疗方法 所有患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治疗，初始剂量为425 mg/次，每日1次，餐后半小时后口服，增强CT检查定期复查病情，评价疗效。轻度不良反应给予对症治疗，如不良反应难以耐受，给予减量至250 mg/次，每日1次。如果病情进展或出现不可耐受且无法缓解的不良反应，给予停药，继续支持治疗，随访至患者死亡。12例患者发病时即出现梗阻性黄疸，9例患者治疗过程中因肿瘤进展出现梗阻性黄疸，行PTCD术引流胆汁，术中植入1～3枚引流管。

1.3 疗效评价标准 根据RESIST1.1标准，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，客观有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。总生存时间(OS)为开始口服阿帕替尼至患者死亡或随访结束，无进展生存时间(PFS)定义为开始口服阿帕替尼至疾病进展或随访结束。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行数据统计分析，采用Kaplan-Meier 法计算生存率，Log-Rank法进行生存率曲线显著性检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 26例患者中，男15例，女11例；平均年龄为59.5岁(37～81岁)，14例患者≤60岁，12例患者>60岁；7例患者有胆管结石病史。12例患者以皮肤巩膜黄染、尿色加深、大便色浅及周身瘙痒等梗阻性黄疸症状入院。10例以腹胀、右上腹痛为首发症状，4例患者无临床症状，体检时发现。入组后行增强CT或MRI检查以及常规化验，影像主要表现为肝门软组织影，平均大小为5.1 cm(2.5～8.2 cm)，轻度强化为主，部分可见中心坏死。8例患者肿瘤累及门静脉分支或主干，18例患者肿瘤未累及门静脉；N2型肝门淋巴结肿大(≥4枚区域淋巴结转移)2例，N1型肝门淋巴结肿大(1～3枚区域淋巴结转移)7例；远处转移患者7例。依据Bismuth-Corlette分型，肿瘤可分为Ⅱ型3例，Ⅲ型15例(ⅢA型8例、ⅢB型7例)、Ⅳ型8例。依据TNM分期，Ⅱ期2例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。2例患者CA199正常，24例患者CA199升高，平均为181.3 μ/ml(8.5～578.2 μ/ml)。

2.2 疗效、生存分析 根据 RESIST1.1标准评估化疗疗效，完全缓解(CR)为0，部分缓解(PR)为23.1%(6例)，稳定(SD)率为42.3%(11例)，疾病进展(PD)率为34.6%(9例)，客观反应率(ORR)率为23.1%(6例)，疾病控制率为65.4%(17例)。中位总生存期(mOS)为9.3个月，中位无进展生存期(mPFS)为4.9个月。

本研究中门脉受累患者(8例)较未受累患者(18例)平均PFS及OS均明显缩短(1.6个月vs.4.9个月，5.7个月vs.11.3个月)，差异有统计学意义(P<0.05)。肿瘤Bismuth-Corlette分型(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)PFS及OS对比，差异有统计学意义,单独对比ⅢA型及ⅢB型，PFS及OS差异无统计学意义(P=0.522,P=0.803)。病灶大小目前并没有严格分界标准，参考既往文献报道，以5 cm为界进行分组。≤5 cm(12例)较>5 cm(14例)平均PFS明显增加(5.0个月vs.3.0个月，P<0.05),差异无统计学意义(10.8个月vs.8.5个月，P>0.05)。肿瘤TNM分期(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)PFS和OS比较差异无统计学意义(P=0.07)。性别及年龄(>60岁，≤60岁)对疗效影响未见统计学差异。

2.3 不良反应 常见不良反应包括蛋白尿69.2%(18例)，高血压65.4%(17例)，手足综合征46.2%(12例)，骨髓抑制42.3%(11例)，腹泻26.9%(7例)；Ⅲ～Ⅳ级不良反应：高血压15.4%(4例)，蛋白尿11.5%(3例)，骨髓抑制7.7%(2例)。轻度不良反应给予对症处理，Ⅲ～Ⅳ级不良反应对症治疗效果不佳患者给予减量后多缓解。1例高血压患者并发脑出血，对症处理，症状缓解后减量至250 mg/d，使用2种降压药控制血压在100～140/60～90 mmHg，未再次出血。1例门脉癌栓患者服药期间出现上消化道出血，积极止血、输液后缓解，药量降至250 mg/d。骨髓抑制患者主要体现在血小板计数上，2例重度骨髓抑制患者给予白介素11刺激血小板再生好转，但未恢复至正常水平。

3 讨论

肝门胆管细胞癌是胆管癌的一种，与肝内胆管细胞癌和远端胆管细胞癌相比，因病灶位于肝门，易累及门静脉、肝动脉的主干及胆管系统，解剖复杂，发现时往往失去手术机会，并且对放化疗不敏感，生存期一般在半年以内[1-2]。

近年来，靶向治疗在抗肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，随着二代基因测序的发展，一些基因靶点认为有可能为胆管癌的靶向治疗带来希望，文献报道，胆管癌中编码异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)的基因突变率较高，可达10%～23%[3-5]；成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor，FGFR)融合基因的检出率约为 13.6%～45.0%[6]。尽管如此，目前应用于胆管癌的靶向药有效率依然很低[7]。

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)作为强有力的血管生成刺激因子，在肿瘤血管的形成及生长中具有重要作用。文献报道，胆管癌中VEGF过表达，且表达水平与预后不良呈正相关[8-9]，为抗血管生成药物的应用提供了理论支持。贝伐单抗联合GP方案治疗晚期胆管癌2个周期后，PET-CT检查显示，疗效PR及SD的患者中肿瘤摄取明显降低[10]。贝伐单抗联合厄洛替尼的研究中，不联合同步化疗，PR为12%，SD为51%，显示了抗血管生成药物在胆管癌中良好的应用前景[11]。

阿帕替尼是小分子抗血管生成药物，作用靶点主要为VEGFR-2，通过抑制VEGFR-2 细胞内的ATP结合位点磷酸化而阻断下游信号传导，从而达到抑制肿瘤血管生成的目的。阿帕替尼以其在胃癌三线治疗中的良好效果广泛应用于临床[11]，近年来国内先后有多篇文献报道阿帕替尼在胃癌、肺癌以及乳腺癌中的应用[12-14]，但目前尚无阿帕替尼在肝门胆管癌应用的文献报道。

本研究中，8例门静脉受累患者PFS、OS均明显缩短，考虑原因：①肿瘤浸入门静脉系统，更容易获取营养，药物对肿瘤及癌栓生长的抑制作用减弱。②门脉受累，入肝血流量减少，肝功能障碍加重。③癌栓造成门静脉高压，以及部分患者出现高血压，导致上消化出血可能性升高，阿帕替尼造成骨髓抑制，血小板减少，不易止血。

与肝内胆管癌及远端胆管癌相比，肝门胆管癌的预后更差，其中一个很重要的原因就是梗阻性黄疸出现较早，并且治疗效果欠佳。肝门胆管癌往往累及多支肝内胆管，堵塞的类型及程度对预后影响较大。本研究依据肿瘤Bismuth-Corlette分型，发现PFS和OS差别明显。Bismuth-Corlette分型反映了肝内胆管受累程度，Ⅱ型仅累及左右肝管一级分支，PTCD疗效较好，肝功能恢复快，对阿帕替尼的耐受性好。Ⅲ型已经累及左/右胆管的二级分支，PTCD往往需要植入2～3根引流管，部分胆管无法引流，影响肝功能的恢复。Ⅳ型患者双侧胆管二级分支均受累，PTCD效果不佳，胆红素往往很难恢复至正常水平，难以长时间耐受高剂量阿帕替尼。

目前临床尚缺少评价肝门胆管癌瘤体大小的分界标准，查询既往文献[15]，并结合本研究平均直径为5.1 cm，以5.0 cm为分界。分析显示≤5 cm组PFS仍具有统计学优势，但与>5 cm组比较，OS并没有明显差别。考虑原因与肝门胆管癌预后影响因素较多有关，尤其是部分肿瘤虽然不大，但是已经累及门静脉和胆管系统，严重影响预后。

胆管癌的TNM分期标准复杂，瘤体的范围、浸润程度、累及血管及胆管的程度、区域淋巴结的数目以及远处转移均在一定程度上影响分期。本研究中Ⅱ期患者仅有2例，与Ⅲ期和Ⅳ期相比，PFS和OS优势明显，但是病例数目较少，偏倚较大，统计学意义有限。Ⅲ期与Ⅳ期相比,统计学曲线纠缠在一起，差异无统计学意义，提示影响分期的区域淋巴结数目及远处转移病灶对阿帕替尼疗效的影响较小。

综上所述，肝门胆管癌恶性程度高，除外科切除外尚缺乏有效的治疗手段。阿帕替尼作为VEGF抑制剂，具有一定疗效，其中门脉是否受累、Bismuth-Corlette分型及肿瘤大小可能是预后的影响因素。本研究受限于样本量少，且为回顾性研究，统计分析存在偏倚，有待于更大样本量的研究进行证实。