糖尿病胃轻瘫的发病机制和治疗研究进展*

谢浩然 廖红雨 龚晓媛 余兰婷 赵秋艳 李百文#

上海交通大学附属第一人民医院消化内科1(200080) 西藏自治区扎囊县卫生服务中心2

糖尿病作为几大基础疾病之一，其患病人数在全球范围内显著攀升，据国际糖尿病联盟(IDF)预测，2045年全球糖尿病患者数将达到6.29亿[1]。糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis, DGP)是糖尿病的常见慢性并发症之一，以胃肠动力减弱引起的胃排空延迟为特征，临床表现为呕吐、恶心、嗳气、早饱、餐后胞胀、腹胀等。研究显示约75%的糖尿病患者存在某种形式的胃肠道症状，约18%的患者有上消化道症状[1-2]。胃轻瘫更常见于1型糖尿病患者，1型糖尿病患者中27%～65%存在胃排空延迟，2型糖尿病患者中30%存在胃排空延迟。DGP的确切发病机制仍未明确，Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICC)减少、平滑肌病变、自主神经紊乱、肠神经元凋亡等被认为可能参与其发病过程。DGP的治疗方法以促胃动力药、胃电刺激、内镜治疗等对症治疗为主，但长期疗效不甚满意，患者生活质量受到严重影响。本文就DGP的发病机制和治疗研究进展作一综述。

一、发病机制

1. ICC病变：ICC是胃肠道运动的起搏细胞，广泛存在于各部位胃肠壁内。众多学者认为ICC病变是DGP发生的关键因素[3-4]。一项胃体全层活检研究[5]发现，4/5的胃轻瘫患者有组织学病变，其中以ICC异常最为多见。DGP患者的ICC数量显著减少，网状结构松散，与神经细胞和平滑肌细胞的缝隙连接减少，电耦联和电活动异常，导致胃肠道正常收缩节律丧失、蠕动减弱，引发胃轻瘫[5-6]。Ano-1是一种钙激活氯离子通道，作为ICC的特异性标志物，在ICC的电传导中起关键作用。DGP患者存在Ano-1表达异常[7]。编码酪氨酸激酶受体的原癌基因c-kit是ICC的另一个特异性标志物，干细胞因子(stem cell factor, SCF)为其天然配体，可由胃平滑肌细胞上的胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)受体激活后释放，SCF-Kit信号通路在ICC的增殖、分化和表型维持中发挥重要作用[8]。研究[4,8]显示，DGP小鼠模型的胰岛素和IGF-1受体明显减少，影响SCF-Kit信号转导，导致ICC缺失。近年来，多项动物实验研究[9-10]表明，ICC数量增加可有效改善胃排空障碍，涉及的信号通路包括血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)/神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)、ERK/ETV1、PI3K/AKT等。因此，未来对ICC的深入研究可能为治疗DGP提供有效依据。

2. 平滑肌病变：胃肠道的正常运动主要源于平滑肌收缩，而钙离子(Ca2+)是平滑肌收缩的关键。有研究[11]表明在DGP大鼠模型中，平滑肌细胞L型Ca2+通道蛋白表达与正常对照组相比虽无明显差异，但经通道内流的Ca2+明显减少；另有研究[12]发现，DGP时PLC/IP3通路活性明显受抑，导致细胞内钙库Ca2+释放减少。Ca2+减少、相对分子质量20 kDa (1 Da=0.992 1 u)的肌球蛋白轻链(myosin light chain 20, MLC20)磷酸化水平降低，导致胃平滑肌收缩受损和胃排空延迟。研究[5,8,13]发现，糖尿病高血糖状态可抑制PI3K-AKT-mTOR通路活性，促进AMPK-mTOR通路活性，从而诱导平滑肌细胞凋亡，使平滑肌数量减少；胰岛素-IGF-1信号下调导致平滑肌萎缩，胃窦活检显示平滑肌变形和纤维化，周围基膜增厚，平滑肌蛋白-A表达异常。平滑肌数量减少和形态异常一方面可引起Ca2+通道及其信号转导异常，另一方面可使介导ICC增殖、分化和表型维持的SCF生成减少，平滑肌收缩功能受到影响，胃动力减弱。

3. 自主神经病变：神经病变是糖尿病的一种慢性损伤。副交感神经在胃肠道中占据主导地位，可释放乙酰胆碱促进胃肠道运动和激素分泌，对Oddi括约肌、幽门括约肌则具有抑制性的松弛作用，这可能与抑制性肽能神经释放一氧化氮(nitric oxide, NO)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)有关。自主神经发生病变时，胃窦、胃体收缩减弱，幽门括约肌异常收缩呈痉挛状态，导致胃内容物排空受阻。有学者指出，自主神经病变在DGP中起有重要作用[14]。在糖尿病患者、自发性和链脲佐菌素(streptozocin, STZ)诱导的糖尿病大鼠模型中，均可见运动迷走神经节和感觉交感神经节中细胞数量减少，迷走神经结构性损伤(如节段性脱髓鞘和轴突变性)[15]。胃肠道指数(即假饲期间的胃酸和胰多肽水平)可用于评估自主神经功能，但在临床实践中，胃肠道指数评估困难，常以评估心血管自主神经功能作为替代指标[16]。此外，自主神经受损亦会对肠神经系统(enteric nervous system, ENS)调节造成一定影响。

4. 肠神经病变：ENS是神经系统调控胃肠道运动的另一个重要组成部分，由黏膜下神经丛和肌间神经丛组成，病变累及ENS可影响胃肠道运动。DGP患者和动物模型均存在肠神经元病变[17-18]。

氮能神经元是ENS中主要的抑制性神经元，可释放抑制性神经递质NO舒张平滑肌，减慢胃肠蠕动，而NO的生成量取决于nNOS。研究[19]发现nNOS和NO的表达水平与胃肠道运动功能显著相关。Meng等[20]的研究显示，硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)可通过PI3K/AKT通路抑制NO产生，从而增强胃底平滑肌张力。在DGP患者中，长期高血糖导致的氧化应激、糖基化终末产物增加等可诱导肌间神经丛中的nNOS神经元丧失，NO生成减少，使胃的整体舒张功能下降，幽门部尤其明显，表现为幽门持续收缩(幽门痉挛现象)，胃排空受抑，此机制可能是胃轻瘫产生的重要原因[21]。但nNOS减少的机制目前仍未明确，可能与氮能神经元凋亡有关。Grover等[22]对DGP患者的胃全层活检样本进行二代测序，发现部分高差异表达基因(如FOXO1/3、CEBP-β等)可能与氮能神经元的活性有关，但相关研究有限，尚需进一步探索。

二、治疗

1. 控制血糖：高血糖是引起DGP的一个重要因素，延迟的胃排空使食物排空受阻，影响餐后血糖，导致血糖水平起伏，形成恶性反馈。因此，积极控制血糖是DGP治疗中极为重要的一环[16]。

2. 药物治疗

①胃动素激动剂(motilin agonists)：红霉素是一种具有促胃动力作用的大环内酯类抗菌药物，通过结合平滑肌细胞膜上的胃动素受体，促进胃动素分泌，增强胃运动，改善胃排空障碍[23]。但长期使用红霉素可产生耐药性和上消化道症状，严重者可因肠道菌群稳态被打破而导致真菌感染[24]。相对于红霉素，另一种大环内酯类抗菌药物阿奇霉素的作用时间更长，不良反应更少，但少有关于阿奇霉素对胃轻瘫影响的研究，其临床应用有待探索和证实[14]。

②多巴胺受体拮抗剂：临床常用的多巴胺受体拮抗剂包括甲氧氯普胺和多潘立酮。甲氧氯普胺可通过阻断中枢和外周的多巴胺D2受体缓解恶心、呕吐等上消化道症状并促进胃排空；同时对5-羟色胺4(5-HT4)受体的弱激动作用也可加强胃排空。目前甲氧氯普胺是美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗胃轻瘫的惟一药物。 但甲氧氯普胺能透过血脑屏障进入中枢阻断多巴胺D2受体，导致锥体外系症状如震颤、抑郁甚至迟发性运动障碍[23,25]。美国胃肠病学院(ACG)临床指南指出，短期使用甲氧氯普胺能增强胃动力，但长期使用会增加锥体外系症状的发生风险，因此推荐使用时间不超过12周[26]。

多潘立酮的作用类似于甲氧氯普胺，与之不同的是，多潘立酮不易透过血脑屏障，锥体外系症状少于甲氧氯普胺[27]。一项前瞻性研究[28]证实多潘立酮对胃轻瘫具有良好疗效，可显著改善患者的早饱、餐后饱胀、恶心症状，降低总体症状严重程度。然而多潘立酮抑制hERG钾离子通道、延长QT间期的作用可导致心律失常，甚至出现心源性猝死，此药在美国未获得FDA批准用于治疗胃轻瘫[23,27]。

③5-HT受体激动剂：分布于胃肠道肌间神经丛的5-HT受体激活后可促进乙酰胆碱释放，加强胃肠道平滑肌收缩以促进胃排空，提示5-HT受体激动剂可用于DGP的治疗。西沙必利和替加色罗非选择性地作用于5-HT受体，具有全胃肠道促动力作用；莫沙必利和那罗必利(naronapride)高选择性地作用于5-HT4受体，治疗作用与西沙必利、替加色罗相似，但对钾离子通道hERG基因的低亲和性使两者的心血管不良反应发生率远低于后两者，治疗安全性显著提升[29-30]。此外，尚有一些新型5-HT4受体激动剂，如revexepride，但一项随机双盲对照试验显示其在改善胃排空和进食诱导的胃肠道症状(早饱、呕吐)方面的作用与安慰剂相比无明显差异[31]。

④促生长激素释放素(ghrelin)受体激动剂：促生长激素释放素是一种由胃底黏膜细胞分泌的多肽，可通过结合生长激素促分泌素受体发挥促胃动力作用。研究[32]发现DGP患者的促生长激素释放素调节受损导致其血浆水平下降，给予外源性促生长激素释放素可改善DGP患者的胃排空障碍。然而，血浆中的促生长激素释放素水平难以稳定，故现已研发出多种其类似物，主要有TZP-101、TZP-102以及relamorelin(RM-131)。前期研究[33-34]证实TZP-101、TZP-102能加速胃排空，改善胃轻瘫症状；但后续研究[35-36]显示，TZP-101并未对DGP患者的胃轻瘫症状产生影响，TZP-102亦因未对DGP患者显现疗效，Ⅱb期临床试验提前终止。 RM-131是一种新型的人工合成五肽促生长激素释放素受体激动剂，多项随机双盲对照试验结果表明RM-131可显著加速DGP患者的胃排空并改善呕吐、恶心、腹胀症状，有望成为DGP的潜在治疗药物[37-38]。

3. 胃电刺激：2000年胃电刺激获得FDA批准用于治疗DGP或难治性胃轻瘫的恶心和呕吐症状。2016年发表的一项单中心研究[39]对151例难治性胃轻瘫患者进行胃电刺激治疗，结果显示75%的患者治疗有效，其中43%症状达到中度改善；胃电刺激对DGP的疗效优于其他病因所致的胃轻瘫，对恶心、食欲不振、早饱症状的疗效最佳。胃电刺激设备的电极一般通过开腹手术或腹腔镜置入，具有侵袭性和创伤性，未来内镜下放置胃电刺激电极可能是一种全新的微创选择。

4. 内镜治疗：幽门痉挛是部分DGP患者胃排空延迟的重要原因，因此开发了一系列针对幽门痉挛的DGP治疗方式，如内镜下肉毒杆菌毒素注射、经幽门支架置入、经口内镜下胃幽门肌切开术(gastric peroral endoscopic pyloromyotomy, G-POEM)，这些治疗方式的短期疗效较好，但长期疗效仍有待明确。

①内镜下肉毒杆菌毒素A(botulinus toxin A, BTA)注射：BTA是抑制神经-肌肉接头处乙酰胆碱释放的神经毒素，还能竞争性抑制胆碱能受体，可抑制平滑肌收缩，导致肌肉瘫痪。部分DGP患者存在幽门异常收缩，内镜下幽门内注射BTA可使幽门肌瘫痪，从而改善胃排空。一项内镜下注射BTA治疗胃轻瘫的前瞻性开放试验中，64%(16/25)的患者显示治疗有效，注射后1、3、6个月的胃轻瘫主要症状指数(gastroparesis cardinal symptom index, GCSI)评分均有所改善，呕吐、腹胀、早饱等症状获得缓解，16例症状改善者中9例为DGP患者[40]。BTA注射在DGP患者中的有效率达69%(9/13)，而在特发性胃轻瘫患者中的有效率仅为58%(7/12)。内镜超声(EUS)引导的内镜下注射有助于BTA精确注射至幽门肌层，提高BTA注射疗效。但BTA作为一种神经毒素，具有一定的神经毒性反应，长期有效性尚存争议。

②经幽门支架置入：在一项经幽门支架置入的回顾性研究[41]中，30例难治性胃轻瘫患者的支架置入成功率达到98%，75%的患者症状明显缓解，以恶心、呕吐症状改善最为显著。支架移位是支架置入术后最常见的并发症，该研究中59%的患者因支架移位导致症状复发，因此支架置入可能仅是患者在治疗方法有限的情况下的可选方案。

③G-POEM：目前越来越多的内镜技术被用于消化系统疾病的治疗。POEM已广泛应用于贲门失弛缓症的治疗，而G-POEM作为POEM的延伸，也开始逐渐应用于DGP的治疗[24,42]。G-POEM的手术时间为40～120 min，术后恢复快，平均住院时间为1～4 d，术后渗漏、胃穿孔、胃出血等并发症发生率不足10%，患者术后呕吐、腹胀等症状减轻，GCSI评分较术前明显降低[43-44]。但目前G-POEM仍面临如何准确识别幽门肌环以缩短手术时间、如何确定肌切开的位置和大小等问题，需进一步研究探讨。

三、结语

随着全球范围内糖尿病患者基数的增大，DGP患者数量逐年上升。ICC、平滑肌和神经病变被认为可能是DGP发生的关键因素，为现有治疗方式提供了一定的理论依据，如保护ICC和平滑肌以改善胃动力、内镜下BTA注射和G-POEM治疗幽门痉挛以缓解消化道症状；亦为相关动物研究奠定了理论基础，如通过HO-1、IGF-1通路恢复ICC和平滑肌数量，以及恢复nNOS合成等。但总体而言，目前对DGP的治疗仍缺乏理想的治疗方案，有待进一步研发和探究。