溃疡性结肠炎手术高危因素分析*

郑月萍 郑泽宇 吴碧芳 谢 韵 刘 婕 苏瑞章 万 曼 田钊旭 胡益群#

福建医科大学临床医学部1(350004) 厦门大学附属中山医院消化内科2 广东省深圳市龙岗区人民医院消化内科3

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病。糖皮质激素是UC的一线治疗方案，可快速诱导缓解，然而部分患者存在无应答，需进行转换治疗，包括环孢素A(CsA)治疗、英夫利西单抗(IFX)治疗、结直肠切除手术[1]。患者合并严重并发症如癌变和可疑癌变、穿孔、肠梗阻、中毒性巨结肠、内科无法控制的消化道大出血时，原则上必须给予外科手术治疗；而合并严重感染、实验室指标差、药物治疗无效、转换治疗失败、急性重度UC(ASUC)、暴发型UC等情况时，手术是否是最佳的治疗方式以及合适的手术时机仍不明确。为避免内科治疗延误病情，明确UC外科手术的高危因素，及时调整治疗方案，精准把握外科手术最佳时机是关键。本文就UC外科手术的高危因素作一综述。

一、合并严重感染是手术的高危因素

巨细胞病毒(CMV)感染属机会性感染，常发生于机体免疫功能降低时，表现为CMV血症伴(或不伴)器官受累的CMV病，临床上可通过CMV DNA拷贝数增高和(或)pp65抗原测定和(或)CMV IgM阳性进行诊断，结肠黏膜组织HE染色示CMV包涵体阳性是诊断的金标准，活动性CMV感染与UC患者预后不良之间存在关系，特别是CMV的重新激活常与结肠切除高风险相关。CMV感染常见于病情较重、使用高剂量激素、激素抵抗、应用免疫抑制剂的UC患者中，其Mayo评分通常较高[2]。但并不是所有活检阳性的UC患者均与结肠切除高风险相关，结肠切除高风险与高CMV病毒载量相关，国外研究表明密集感染的患者才具有更高的手术率[3-4]。但由于设置的研究阈值和检测手段不同，目前尚未明确具体的病毒载量与结肠切除高风险相关。Clos-Parals等[5]的研究发现，结肠切除术与免疫组化法测定的病毒包涵体数量>2个阳性细胞有关(P=0.048)。Zagórowicz等[6]发现，CMV阳性细胞≥5个的患者结肠切除术风险显著高于CMV阳性细胞阴性或小于5个的患者(P=0.014)。CMV感染在原来结肠炎的基础上对结肠黏膜造成“二次打击”或与UC共同造成黏膜损害，常伴有严重的组织病理学和生化特征，因此手术率往往较高。CMV确诊后支持积极的抗病毒治疗，但是否停用类固醇治疗仍有争议，未来需行进一步研究以规范其管理。

艰难梭菌感染(CDI)同属于机会性感染，UC患者存在肠道屏障功能障碍，若长期使用抗菌药物(如喹诺酮类、头孢类抗菌药物)可导致菌群失调和菌群移位，如定植于人体肠道内或经口摄入的艰难梭菌会过度繁殖并释放大量毒素，从而引发肠道炎症反应。活动性CDI常见于年轻、女性、既往抗菌药物暴露、长期住院、全身激素治疗、合并CMV的UC患者中，由于继发感染，导致炎症程度加重、范围扩大，增加结肠切除风险。有研究[7]强调合并CDI的UC患者其结肠切除率几乎翻倍。Le Baut等[8]亦发现，CDI可增加结肠切除风险(HR=3.73，95% CI: 1.11～12.55)。目前CDI导致结肠切除风险增加的机制仍不明确，但近年研究[9]发现，确诊CDI后使用激素治疗与较差的预后相关，3个月内结肠切除率较高(OR=5.5，95% CI: 1.1～28.2;P=0.042)。Solanky等[10]发现，确诊CDI后升级激素治疗是炎症性肠病(IBD)患者1年内接受结肠手术的预测因素(OR=5.94, 95% CI: 2.03～17.44)。CDI本身可能并不会增加结肠切除风险，CDI合并使用激素等可能进一步损害结肠黏膜，从而导致结肠切除风险增高，未来需行相关研究进一步探讨。

二、临床实验室指标的手术预测作用

低血红蛋白、低白蛋白、高红细胞沉降率(ESR)、高C反应蛋白(CRP)、高降钙素原、粪钙卫蛋白(FC)、血中核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性率[11-12]可单独或联合预测UC内科治疗的预后不良，可在一定程度上反映疾病严重程度，与较高的结肠切除风险相关。

CRP是机体重要的炎性标志物，与IBD的内镜炎症程度、临床疾病活动性、重度组织学活动性炎症、炎症因子水平升高相关，可作为激素治疗无效和结肠切除的预测因子[13]。低血红蛋白水平、低白蛋白血症与UC严重程度和结肠切除高风险相关[14-15]，是预测手术风险的重要指标。CRP联合血清白蛋白更能准确反映急性UC的严重程度，可作为结肠切除风险的指标。Gibson等[16]的研究结果表明，在静脉激素治疗的ASUC患者中，若第3天时CRP/血清白蛋白比值(CAR)>0.85且排便频率>3次/d，激素不应答的相对危险度为3.9(95% CI：2.1～7.2)，需接受转换治疗或结肠切除，且其评估价值优于单纯CRP或白蛋白。Sayar等[17]的研究亦发现，CAR、CRP、白蛋白水平与ASUC严重程度密切相关，其中CAR判断疾病严重程度显著优于单独评估，敏感性为88.9%，特异性为90.3%，阳性预测值为85.1%，阴性预测值为92.8%，AUC为0.941(P<0.001)，可作为一种实用的结肠切除风险预测模型。

高ESR与UC严重程度明显相关。Solberg等[18]发现，多数广泛性结肠炎患者ESR≥30 mm/h，调整模型后，ESR≥30 mm/h(HR=2.94, 95% CI: 1.58～5.46)和广泛性结肠炎(HR=2.98, 95% CI：1.25～7.08)是结肠切除的明确危险因素。

FC水平与远期结肠切除高风险相关。Ho等[19]发现，ASUC患者入院时较高的FC水平与结肠切除术高风险相关。入院时FC>1 922.5 μg/g，87%的患者六个月内进行了结肠切除术(ROC曲线示最大似然比为9.2，P=0.02)。另一项研究[20]发现，入院时UCEIS>6分和类固醇治疗第3天FC>1 000 μg/g可作为类固醇治疗无效的独立预测因子，需转换治疗或结肠切除术。目前尚无统一的FC预测下限，未来需行大数据研究对FC的预测下限进行较明确的定义，并提供有利证据支持。

三、ASUC转换治疗失败是手术的指征

ASUC是一种临床急症，容易合并中毒性巨结肠、肠穿孔、大出血，甚至诱发全身炎症反应进而导致多器官功能障碍综合征(MODS)，符合Truelove-Witts标准[21]，即每天大于6次血便和存在至少一种以下症状：①体温>37.8 ℃；②脉搏>90次/min；③血红蛋白低于105 g/L；④ESR>30 mm/h。此外，ECCO指南还包括CRP>30 mg/L作为附加参数[1]。ASUC患者入院时应行MDT评估是否需早期手术干预，由内科医师全面评估是否合并CMV感染或CDI、血栓风险、贫血程度、营养和电解质平衡状况，24 h内行乙状结肠镜检查进一步明确诊断并评估病情。一旦合并中毒性巨结肠、穿孔、严重结直肠出血和MODS，应早期行手术治疗。静脉滴注糖皮质激素仍是ASUC的一线用药，推荐用药3 d后基于血便次数、体温、ESR、CRP、血清白蛋白等指标评价效果，若激素无效时应采取转换治疗，如CsA或IFX或其他免疫抑制剂，必须动态评估疗效、监测血药浓度和潜在的严重不良反应。若连续用药4～7 d后无明显效果，应立即行手术治疗[22]。延期手术具有较高的术后并发症发生率和死亡率[23-24]，延长内科治疗时间并不能改善预后，反而增加患者的生理储备消耗，使手术风险增高[25]。且多数学者和ECCO共识均不推荐首次转换治疗失败选择序贯治疗或三线药物治疗[1,26]。Herrlinger等[27]的研究发现，8例(33.3%)他克莫司治疗失败的患者给予IFX治疗后出现严重不良反应，导致带状疱疹和疱疹性肺炎。

四、暴发型UC早期手术的必要性

2019年ACG指南将暴发型UC定义为：持续性血便≥10次/d、需要输血、持续性排便紧迫感、更为严重的内镜下表现等[28]。暴发型UC患者由于水电解质平衡紊乱、感染等因素，一般情况较差，过长、无效的内科治疗可延误手术时机，早期手术是治疗暴发型UC的首选方法。Leeds等[29]的研究表明，暴发型UC患者早期手术(中位数为入院后1 d)的死亡率较延期手术(中位数为入院后6 d)降低82%(P<0.001)，并发症发生率降低35%(P=0.034)。林谋斌等[26]的研究强调内科治疗控制应在5 d以内，16例暴发型UC行手术的患者中，3例死亡病例为内科治疗时间大于5 d，而8例内科治疗时间小于5 d的患者无一例死亡；该研究基于症状、体征、多种实验室指标和内镜表现全面综合评估病情程度，制定了手术时机判断模型，若评分达8分以上且内科治疗小于5 d应该积极行手术治疗。但该研究样本量较少，未来应扩大样本量进一步验证模型的可靠性。

五、难治性UC的治疗方案

难治性UC主要是指糖皮质激素抵抗或依赖、免疫抑制剂和生物制剂治疗无效的患者。临床上，对于中度UC，泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1治疗超过4周，疾病仍处于活动期称为糖皮质激素抵抗；糖皮质激素依赖是指UC患者虽能维持缓解，但激素治疗3个月后泼尼松仍不能减量至10 mg/d或停用激素3个月内复发的患者。对于重度UC患者，激素抵抗是指使用糖皮质激素剂量等效于氢化可的松400 mg/d或甲泼尼龙60 mg/d治疗3～5 d无效的患者。部分难治性UC患者还包括对免疫抑制剂应答不良者，即硫唑嘌呤1.5～2.5 mg·kg-1·d-1治疗至少3个月，疾病仍活动或复发的患者。相关研究表明该人群存在一定的手术率。对于轻到中度的难治性UC患者，病程较长且停药后反复、肠外表现严重、药物不耐受、药物治疗依从性差，手术可一定程度改善部分患者的生存质量，且患者基本处于全身情况较好状态，手术风险和术后并发症也相对较低[30]。对于上述患者，手术不是治疗的终点，应被视为减少术后并发症的早期干预，是长期保守治疗的一个很好的替代方案。而对于重度难治性UC，结肠切除的风险较高，尤其是进展性结肠炎、广泛性结肠炎、诱导后仍高CRP和ESR、应用生物制剂或全身激素治疗或CsA治疗仍缺乏临床应答以及缺乏黏膜愈合者，该类患者结肠切除术可能作为最终治疗方案。

六、转换治疗失败转换手术的必要性

转换治疗失败可作为UC患者的手术预测因素，如CsA和IFX。CsA的使用与疾病严重程度相关，在ASUC患者中，CsA作为转换治疗药物，若治疗4～7 d无效，应转为手术治疗[22]。杨子江等[11]的研究结果显示，CsA是预测患者中转手术治疗的高危因素。Williet等[31]的研究表明，既往使用CsA是结肠切除术的唯一独立预测因子(HR=4.41，95% CI: 1.75～1.13)。目前相关研究的样本量小，结论的可靠性需行进一步验证，且CsA导致手术风险增高的具体机制需要进一步研究，可能是病情较重的结果，也可能通过增加结肠早癌发生率，进而导致结肠早癌手术率升高。

IFX是预防ASUC结肠切除术的有效疗法，但其治疗无效也是结肠切除的预测因子。Macaluso等[32]发现，对难治性UC患者，IFX诱导后缺乏临床应答是最常见的结肠切除危险因素，其他危险因素包IFX治疗期间缺乏黏膜愈合、诱导后高CRP、使用抗TNF、需要强化IFX维持治疗等。因此在生物制剂治疗期间，应早期评估临床和内镜反应，以更好地预测结肠切除术风险。目前认为治疗初期血/粪便IFX浓度和清除率、血清白蛋白水平可预测其疗效和结肠手术风险。Battat等[33]通过比较IFX治疗6个月后接受结肠切除术和未接受结肠切除术的ASUC患者的IFX基线清除率发现，前者中位基线清除率显著升高(0.733 L/d对0.569 L/d，P=0.005)，且清除率>0.627 L/d的患者6个月内接受结肠切除术的比例明显高于高于IFX清除率较低的患者(61.5%对7.7%，P=0.001)。Syal等[15]的研究发现ASUC患者中IFX治疗失败的独立预测因素是低血清白蛋白(OR=0.10，P=0.04)，血清白蛋白≤2.5 g/dL对90 d内结肠切除术的阳性预测值为100%。

七、老年UC是手术的高危人群

老年UC患者的手术率高于普通成人患者[34]。多数学者认为老年人结肠癌变率和肠梗阻率较高，前者可能是散发性结直肠癌危险因素与IBD共同作用的结果，后者考虑与老年人病程长、疾病活动性更高、结肠病理改变程度更严重有关。日本一项研究[35]比较了65岁以下(NEOUC组)和65岁或以上(EOUC组)患者的临床特征发现，EOUC组患者接受IBD相关手术的比例明显高于NEOUC组(0.68%对0.27%，P<0.001)，IBD相关手术与疾病活动性较高、病变范围较广、炎症标志物升高较明显相关。此外，临床医师为了避免老年人长期应用免疫抑制药物引起感染和恶性肿瘤风险增加而宁可选择手术治疗，也可能与疾病本身因素有关，具体原因尚待进一步研究。

除上述高危因素外，肠外营养、预防性使用抗菌药物者的手术率较高。临床上，当患者排便次数明显增多，尤其脓血便加重时，通常嘱其禁食，辅以全肠外营养以纠正营养不良、水电解质酸碱平衡等；对于重度UC患者，即使粪便细菌培养为阴性，临床上通常给予经验性抗感染治疗。但相关研究表明肠外营养、经验性使用抗菌药物对于重度UC患者的疗效不明确[36]，且接受肠外营养支持、抗菌药物治疗的患者的手术率较高[37]。考虑与临床医师根据客观指标和经验，综合判断患者病情更为危重，需给予上述治疗有关，未来需行更多研究支持肠外营养、抗菌药物治疗预测手术的价值。此外，男性、高体重指数、生长发育迟缓[38]、吸烟、难治性动脉血栓栓塞症、胰腺炎等也可能与结肠切除风险相关，未来需行相关研究进一步探讨。

综上所述，严重并发症、合并严重感染、实验室指标差、药物治疗无效、转换治疗失败、ASUC、暴发型UC、老年UC可作为UC手术风险评估的要素，但相关研究多基于单中心、小样本研究，且研究之间异质性较大，未来尚需行多中心、大样本研究进一步探讨，以选择更准确的高危因素以及合适的手术转换治疗时机。