MRI影像组学术前预测脑膜瘤病理分级的研究

郑茜，鲁毅，孙学进，赵卫，欧阳志强

脑膜瘤为常见的颅内肿瘤，约占原发性颅内肿瘤的13%～26%，发病率居颅内肿瘤的第二位，仅次于胶质瘤[1]。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑膜瘤分为3级共15种亚型[2]，而90%的脑膜瘤为低级别(WHO Ⅰ级)。由于高级别脑膜瘤具有较强的侵袭能力，术后易复发和转移[3-4]，因此，对高级别脑膜瘤除常规手术治疗外，术后放疗也同样重要。脑膜瘤术前精准分级是患者治疗方案选择及预后评估的重要依据。手术取材活检为有创性，且其准确性与取材位置密切相关。随着计算机硬件的发展和大数据库的建立，近年来兴起的影像组学分析方法，主要通过提取大量来自影像图像的定量特征，转化为具有高分辨率的可挖掘的高维空间特征，可较全面地描绘病变的细微特征，从而能够客观地反映肿瘤的异质性，从影像学方面为肿瘤分级提供了更多可能性[5]。但目前，针对脑膜瘤分级诊断的影像组学研究尚较少。本研究旨在探讨基于脑膜瘤术前常规MRI的影像组学分析预测其病理分级的应用价值。

材料与方法

1.一般资料

回顾性搜集2016年9月-2019年11月在我院经手术病理证实的137例脑膜瘤患者的临床及MRI资料。纳入标准：①患者术前行常规头颅MRI平扫和增强扫描；②术后病理证实为脑膜瘤并进行了WHO分级； ③MRI检查前未行放化疗或任何其它相关治疗；④临床资料完整，且图像质量满足诊断要求；⑤病灶最大层面直径需大于5 mm，以避免病灶太小影响分割。

2.MRI检查方法

使用Philips Achieve 3.0T、1.5T和GE Discovery MR750 3.0T磁共振扫描仪和正交头颅线圈，行头颅横轴面平扫(T2WI序列)及T1WI对比增强扫描。Philips Achieve 1.5T扫描序列及参数：T2WI序列，TR 4000.0 ms，TE 100.0 ms，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm；增强T1WI序列，TR 500.0 ms，TE 15.0 ms，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm。Philips Achieve 3.0T扫描序列及参数：T2WI序列，TR 2500.0 ms，TE 80.0 ms，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm；增强T1WI序列，TR 1900.0 ms，TE 20.0 ms，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm。GE Discovery MR750 3.0T扫描序列及参数：T2WI序列，TR 4000.0 ms，TE 100.0 ms，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm；增强T1WI序列，TR 2000.0 ms，TE 20.0 ms，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm。增强扫描采用高压注射器经肘静脉注射对比剂Gd-DTPA，注射流率2 mL/s，剂量0.1 mmol/kg，随后以相同流率注射20 mL生理盐水冲管。

3.MRI征象分析

扫描完成后将成像数据传输至PACS，由一位具有3年工作经验的影像科医师记录异常征象，同时由一位具有十年工作经验的高年资影像科医师复核。记录病灶的11个主要影像征象：①病灶分布在左、右侧半脑的病例数，跨中线者则以肿瘤主体所在半脑来记录；②病灶部位，包括额部、颞部、顶部、枕部、小脑半球、桥小脑角区、鞍区和侧脑室；③形状，包括类圆形、分叶状和不规则形；④病灶在T2WI上信号是否均匀，瘤体内无明显信号差异记为均匀，瘤体内可见信号差异记为不均匀；⑤肿瘤组织内是否存在血管流空现象：在T2WI上观察到低信号的血管影记为存在，反之则为不存在；⑥有无瘤周水肿：在T2WI上观察到肿瘤周围脑组织有片状稍高信号而在FLAIR序列上信号减低记为存在瘤周水肿，反之则为不存在；⑦强化是否均匀，瘤体内无明显强化信号差异记为均匀，反之则为不均匀；⑧强化程度：强化程度低于海绵窦记为轻中度强化，强化程度高于海绵窦或与海绵窦类似记为明显强化；⑨有无脑膜尾征，至少在同一位置的两个层面观察到脑膜尾征记为存在，反之则为不存在；⑩有无侵袭邻近组织，与邻近的脑组织或颅骨等组织结构分界不清记为邻近组织受侵，肿瘤是否跨中线，肿瘤跨两个半球生长记为跨中线。

表1 两组患者基本临床资料的比较

4.图像分割及影像组学特征提取

使用IBEX软件(Beta1.0, http://bit.ly/IBEX_MDAnderson))进行ROI的勾画及特征提取。本研究中分别选取横轴面T2WI及增强T1WI图像，在肿瘤最大层面沿肿瘤边缘手动勾画ROI，包括瘤内出血、坏死和囊变区，但不包括肿瘤周围水肿区(对比增强T1WI可显示强化的肿瘤边缘，T2WI和FLAIR序列可显示瘤周水肿区域，结合3个序列可确定肿瘤与瘤周水肿的分界)。所有样本的勾画均由1位具有3年工作经验的影像科医师完成，同时由1位具有十年工作经验的高年资影像科医师复核，2周后由同一位影像科医师再次勾画ROI，评估所提取特征的可重复性。共提取五个特征组的纹理特征，包括信号强度直方图(intensity histogram)、灰度共生矩阵(gray level cooccurence matrix，GLCM)、灰度游程矩阵(gray level run length matrix，GLRLM)、邻域灰度差分矩阵(neigbouring gray tone difference matrix，NGTDM)和直接灰度(intensity direct)，基于T2WI和增强T1WI分别提取736个影像组学特征。因本研究中搜集了不同型号、不同场强的磁共振仪的扫描图像，为了保证结果的可重复性和模型的泛化能力，在特征提取之前进行了重采样，并对提取的数据进行z-score标准化处理。

5.统计分析及模型建立

使用SPSS 22.0统计分析软件对患者的一般临床资料和MRI特征进行统计分析。采用R3.4.1软件(https://www.r-project.org/)进行影像组学特征的分析及建模。对于患者的一般临床资料和MRI特征，计量资料满足正态性和方差齐性检验者采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；若计量资料不满足正态性及方差齐性时，采用中位数(上、下四分位数)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数(百分率)的形式表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。对于影像组学特征：首先，采用组内相关系数(intra-group correlation coefficient，ICC)评估所提取特征的可重复性，ICC≥0.75提示重复性好；其次，采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验筛选出差异有统计学意义的组学特征；随后，使用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)和10 折交叉验证法进行特征降维；最后，采用Logistic回归分析进行建模，绘制模型的受试者工作特征曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)以及诊断敏感度和特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料分析

本研究共纳入137例脑膜瘤患者，其中低级别脑膜瘤(WHO Ⅰ级)99例，男15例,女84例，年龄29～75岁，平均(52.8±10.1)岁；高级别脑膜瘤(WHO Ⅱ级)38例，男11例、女27 例，年龄23～70 岁，平均(51.5±12.4)岁。所有病例以7∶3的比例分配至训练组和验证组，2组患者的基本临床资料及组内比较结果见表1。在训练组和验证组中，低级别与高级别脑膜瘤患者的性别和年龄之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.MRI征象分析

在训练组和验证组中，在所分析的 11个主要MRI征象中，仅血管流空和强化特点这两个征象在低级别和高级别脑膜瘤之间的差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 组间差异有统计学意义的MRI特征 (例)

3.影像组学特征分析

对于T2WI序列，所提取的736个脑膜瘤的影像组学特征中，同一医师前后2次提取的特征中，有90.8%的组学特征其ICC值≥0.75，平均ICC=0.914(图1a)，重复性较好的组学特征有668个；通过单因素分析，差异具有统计学意义的组学特征有540个；最终通过LASSO降维选择了9个具有非零系数的组学特征(图2，表3)。

对于增强T1WI序列，所提取的736个影像组学特征中，有96.7%的组学特征其ICC值≥0.75，平均ICC=0.968(图1b)，排除了24个重复性不好的组学特征，其余的组学特征被纳入单因素分析，有510个组学特征的差异具有统计学意义，最终通过LASSO降维选择了4个具有非零系数的组学特征(图3，表3)。

表3 影像组学特征的LASSO系数

最终，从2个序列的MR图像中共选择了13个影像组学特征用于后续建模。

4.模型的建立及诊断效能分析

将单因素分析有统计学意义的2个影像特征(包括血管流空和强化是否均匀)纳入Logistic回归分析，构建MRI征象模型；将降维后的13个影像组学特征纳入Logistic回归分析，构建影像组学模型；将MRI征象和影像组学特征联合起来构建联合诊断模型。三个诊断模型的ROC分析结果见表4。训练组和验证组中均以联合诊断模型的AUC值最大(图4)。

表4 Logistic回归分析建立的各种诊断模型的诊断效能

讨 论

脑膜瘤为常见的颅内肿瘤，不同分级其治疗方法及预后有所不同，故其术前分级具有重要的临床意义。影像组学作为一种新兴的研究方向，不同于传统的经验性影像征象分析，它能定量分析医学图像中的灰阶信息，提供大量肉眼无法识别的信息,实现图像到数据的转换。在多种影像成像方式中，MRI因组织分辨率高，在中枢神经系统疾病的诊断中具有明显的优势。基于MRI的影像组学研究在中枢神经系统疾病的诊断、鉴别诊断、肿瘤分级、基因表达等方面均有报道[6-9]，但应用于脑膜瘤方面的报道尚少。

既往有研究表明，MRI影像特征与脑膜瘤分级之间具有一定的关联性[10]。故本研究中分析了脑膜瘤的11个主要MRI征象对脑膜瘤术前分级的预测价值，且所选择的影像特征均是从常规MRI序列中获得，在临床工作中具有较大价值。本研究结果显示，高级别脑膜瘤较低级别脑膜瘤更易出现血管流空现象且增强扫描强化不均匀，差异有统计学意义(P<0.05)。高级别脑膜瘤中更易出现血管流空现象，分析其原因可能在于高级别脑膜瘤具有恶性潜能，肿瘤内多有异常肿瘤血管生成，在T2WI上表现为低信号的血管流空现象。高级别脑膜瘤增强扫描强化多不均匀，这与高级别脑膜瘤肿瘤的异质性强、肿瘤细胞密度不均有关，反映肿瘤内缺血性坏死、钙化、出血、囊变等。在Kawahara等[11]和Lin等[12]对MRI征象与脑膜瘤病理分级的研究中，采用多因素回归分析，结果均显示强化不均匀是高级别脑膜瘤重要的独立预测因素。本研究结果与上述研究结果基本一致，即高级别脑膜瘤倾向于表现为不均匀强化。

影像组学的研究中，ROI的勾画以及特征选择都是非常重要的环节，ROI勾画的准确性直接影响特征的提取结果，而特征子集的选择结果也直接影响模型的分类性能，因为从感兴趣区提取出来的组学特征中有一部分特征对于模型的构建没有意义或者与分类没有相关性。在本研究中，对于ROI的勾画，同一研究者间隔两周进行了两次勾画，利用组内相关系数评估两次提取特征的可重复性，从T2WI序列上提取的影像组学特征中，有90.8%的特征其ICC值≥0.75；从增强T1WI序列上提取的影像组学特征中，有96.7%的特征其ICC值≥0.75。另外，以往有部分研究勾画ROI时只勾画肿瘤实体部分，而本研究的ROI勾画还包括了瘤内出血、坏死囊变区，因为瘤内出血、坏死囊变是肿瘤的一部分，同时勾画能对肿瘤进行整体的评估，也能更好的体现肿瘤异质性。对于特征选择方法，本研究首先应用了单因素方差分析进行特征的初筛，选出差异有统计学意义的特征，然后应用LASSO进行特征的进一步降维，解决了特征间的共线性问题。此外，本研究采集的数据来自两个不同厂家不同型号的磁共振扫描仪器，图像分析之前进行了重采样、z-score标准化处理，有助于提高模型的可解释性。

本研究共构建3个模型，即影像特征模型、影像组学模型和联合诊断模型。影像组学模型的诊断效能(AUC=0.811)高于影像特征模型(AUC=0.800)，而结合了影像特征和影像组学特征的联合诊断模型具有更好的诊断效能，AUC值提高至0.856。Chen等[13]应用Logistic回归分析构建模型预测急性胰腺炎复发的研究中，结果显示将临床资料与影像组学特征联合起来构建的模型的诊断效能(AUC=0.941)高于单一的临床模型(AUC=0.712)和影像组学模型(AUC=0.919)。Li等[14]从24例恶性血管外皮细胞瘤和43例血管瘤性脑膜瘤患者的DWI、增强T1WI和FLAIR图像中共提取了498个影像组学特征，结果显示基于常规MRI序列的纹理特征构建的分类器可以获得比基于临床特征的分类器更好的诊断效能，增强T1WI是最佳序列。与传统的影像手段相比，影像组学分析方法诊断效能更高，提供的信息也更多更丰富，更有利于疾病进一步的诊疗。而且在影像组学模型中引入一些临床指标或影像特征变量可能有助于提高预测效能。

本研究有几个局限性：第一，本研究采用回顾性研究，可能存在样本的选择偏倚；第二，本研究未对脑膜瘤进行病理学亚型分型，而同一级别不同亚型脑膜瘤的影像组学特征可能存在差异；第三，本研究仅分析了病灶最大层面的影像组学特征，可在后续的研究中进行三维感兴趣区的影像组学分析；第四，本研究的样本量较小，这也可能是造成验证集诊断效能高于训练集的原因，后续将增加样本量进行进一步分析。

综上所述，基于T2WI及对比增强T1WI的影像组学有助于术前预测脑膜瘤的病理分级，可为患者治疗方案选择及预后评估提供帮助。影像组学作为一种客观、定量的影像分析方法，具有广阔的发展前景。