一种简单、高效的二苄胺类化合物合成新途径

徐振华，蒋文佳，王硕文，刘 婷，曾政凯，唐 石

（吉首大学化学化工学院，湖南 吉首 416000）

二苄胺是常见的有机合成中间体[1]，可用来合成青霉素和橡胶，塑料固化的熟化剂，还可用来生产高效无毒的硫化促进剂二硫化四苄基秋兰姆（TBZTD）和二苄基二硫代氨基甲酸锌（ZBEC）[2]。另一方面，它的衍生物，包含这些化合物的药物组合物等，可用于提高某些血脂包括高密度脂蛋白-胆固醇的水平，降低某些其他的血脂如LDL-胆固醇和甘油三酯的水平，并因此用于治疗一些哺乳动物包括人的动脉粥样硬化和心血管疾病[3-4]。虽然二苄胺类衍生物在有机合成中间体及药物领域的应用较广泛，但是目前市场购买较为困难，种类较少，且价格昂贵[5]。值得一提的是，芳香醛类化合物广泛存在于植物中[6]，且价廉易得，是合成染料、香料及药品的重要中间体[7]，具有较高的工业应用价值。另外，芳香苄胺类化合物也是重要的有机原料，广泛应用于染料、医药、农用化学品、添加剂、表面活性剂、纺织助剂、螯合剂、聚合物、阻燃剂等领域[8-11]。醛与胺的还原缩合是化学选择性制备仲胺最便利的途径之一。基于以上背景，我们开展了在硼氢化钠存在下，芳香苄胺与一系列芳醛进行还原缩合反应制备二苄胺的研究。该方法操作简单，反应条件较为温和，具有良好的官能团容忍性，可高效合成一系列的二苄胺类衍生物。此外，我们还开展了二苄胺在氨基酸衍生物合成中的应用探索[12]。

1 仪器和试剂

仪器：ZF-1型三角紫外分析仪，AV ANCE 400MHz超导傅里叶数字化核磁共振仪，集热式恒温搅拌器，RE-52AA 型旋转蒸发仪(，XT5A 型显微熔点仪。

试剂：乙腈、无水乙醇(均需经过进一步干燥除水处理)，溴乙酸乙酯、三乙胺、对甲氧基苯甲醛、对甲氧基苄胺、对氟苯甲醛、对氟苄胺、对三氟甲基苄胺、无水硫酸钠、硼氢化钠。

2 合成路线

图1是以芳香苄胺、醛为底物，胺醛缩合产物的合成路线。

图1 胺醛缩合产物的合成路线Fig. 1 Synthesis Route of Amine Aldehyde Condensation Products

图2是胺醛缩合产物与溴乙酸乙酯的反应路线。

图2 应用路线Fig. 2 Application route

3 实验过程

以产物3a为例。取一个干燥、洁净的250mL的圆底烧瓶，加入适当大小的磁力搅拌子，向其中加入0.76g（2倍化学计量）NaBH4和6mL无水乙醇。另取一个干燥的离心管，向其中加入1.38g（10mmol）对甲氧基苄胺、1.63g（1.2倍化学计量）对甲氧基苯甲醛和6mL无水乙醇，混合均匀，放置5min。将圆底烧瓶放在磁力搅拌器上，开动搅拌，逐滴加入混合液，滴加完毕搭好冷凝回流装置，于80℃过夜。反应完毕，加入适量蒸馏水，用乙酸乙酯萃取分液，上层进行干燥，抽滤，旋干得到产物，收率83%。

我们对产品进行了较为简单的应用研究。以产物3f为例，在一个干燥、洁净的250mL的Schlenk反应器中加入适当大小的搅拌磁子，盖上翻口塞子并密封好，充入 N2，取 3.44g（20 mmol）溴乙酸乙酯用注射器注入到反应器，再注入15 mL乙腈。将Schlenk反应器固定在磁力搅拌器上搅拌，冰浴条件下滴加24mmol胺醛缩合产物，待溶液浑浊后，撤去冰浴装置，置于常温下反应24h即可终止反应。将反应后的浑浊液抽滤，滤液先用5%的NaHCO3和NaCl混合溶液洗涤2次，再用去离子水洗涤1次，取有机层干燥、抽滤、旋干得到产物，收率86%。

4 产物的表征数据

产物3a～3f采用熔点测定、核磁共振氢谱和碳谱等手段进行了表征，核磁共振表征谱图详见本文的辅助材料。

产物 3a：bis(4-methoxybenzyl)amine，黄色油状；产率 83%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.20(d, J=8.6Hz,4H)，6.84(d, J=8.6Hz, 4H)，4.49(s, 1H)，3.74(s, 6H)，3.66(s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C16H19NNaO2[M+Na]+280.1308，found：280.1304。

产 物 3b：N-(4-methoxybenzyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine, 淡黄色油状，产率84%。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.57(d,J=8.2Hz, 2H)，7.45(d,J=8.0Hz, 2H)，7.25 (d,J=8.6Hz, 2H)，6.87(d,J=8.6 Hz, 2H)，3.84(s, 2H)，3.79(s, 3H)，3.73(s, 2H)，1.80(s, 1H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C16H16F3NNaO [M+Na]+318.1076，found：318.1073。

产物 3c：N-(4-fluorobenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)methanamine，黄色油状，产率85%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(t,J=8.4 Hz, 2H)，7.24(d,J=8.6Hz,2H)，7.00(t, J=8.6 Hz, 2H)，6.87(d, J=8.6 Hz, 2H)，3.79(s,3H)，3.73(d,J=9.4 Hz,4H)，1.83 (s,1H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C15H16FNNaO [M+Na]+268.1108，found：268.1105.

产物 3d：bis(4-fluorobenzyl)amine，淡黄色油状，产 率 80%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.29(t,J=8.8Hz, 4H)，7.01(t,J =8.7Hz, 1H)，3.75(s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C14H13F2NNa [M+Na]+256.0908,found：256.0905.

产物 3e：bis(4-chlorobenzyl)amine，黄色油状，产率 83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.34(s, 2H)，7.28～7.18 (m, 6H)，3.76 (s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C14H13Cl2NNa [M+Na]+288.0317，found：288.0315。

产 物 3f：ethyl N-(4-fluorobenzyl)-N-(4-methoxybenzyl)glycinate，黄色油状，产率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36～7.31(m, 2H)，7.27(d,J=8.6 Hz, 2H)，6.98(t, J=8.6Hz, 2H)，6.85(d, J=8.6Hz, 2H)，4.14(q,J=7.2 Hz, 2H)，3.77(s, 3H)，3.73(d, J=9.4Hz, 4H)，3.24(s, 2H)，1.25(t, J=7.2 Hz, 3H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C19H22FNNaO3[M+Na]+ 354.1476，found：354.1472。

5 反应条件探索

为寻求最佳合成路线，提高产物收率，节约药品、试剂及溶剂，我们对二苄胺产物的制备进行了条件筛选。

5.1 胺醛还原缩合反应条件的优化

首先考察了反应底物的投料比（表1） 。以无水乙醇为溶剂，在80℃的反应温度下，等物质的量的芳香胺和芳香醛发生反应，得到了74%的产率。芳香醛提高为1.2当量时，产率达到83%；继续增加芳香醛至1.5当量，产物产率没有提升，说明再增加芳香醛的当量对提高产率无意义。当芳香胺为1.2当量时，得到75%的产率。探索溶剂对该反应的影响，结果表明以四氢呋喃作溶剂，产率高达75%；以乙腈、二氯甲烷为溶剂，均可以得到良好的产率。

在确定最佳投料比和溶剂的情况下，考察了反应时间和温度对产率的影响。在投料比1.2∶1、溶剂为无水乙醇的条件下，逐步提高反应温度，产率并没有明显的提高。但温度降低，反应产率下降到68%。反应时间缩短，产率明显下降，存在原料剩余；反应时间延长，产率并没有明显变化。因此确定该反应的最佳条件为：以无水乙醇为溶剂，芳香胺与芳香醛的物质的量比1∶1.2，在80℃条件下反应10h。

表1 产物合成的条件优化Table 1 Condition Optimization of Product Synthesis

得到最佳反应条件后，考察了反应底物的适用范围（图2）。我们考察了不同的取代基对反应的影响，发现都具有较好的兼容性。芳环上被4-MeO、4-F、4-CF3等取代的苄胺和醛均可发生该反应，与优化条件是兼容的，且能以较高的产率得到相应的产物a～d。值得一提的是，被3-Cl取代的也是可行的底物，并以83%的产率得到产物e。

图2 胺醛缩合底物范围Fig.2 Amino aldol condensation substrate scope

5.2 二苄胺类化合物与烷基溴缩合反应条件优化

考察了反应底物的物质的量比 (表2)。以乙腈为溶剂，等物质的量的溴乙酸乙酯与缩合产物3c反应，得到了74%的产率。溴乙酸乙酯提高为1.5 当量时，产率有了提高；增加缩合产物的当量时，产率有了些许提高；继续增加缩合产物的当量，产物产率没有明显变化，说明再增加胺醛缩合产物的当量对提高产率无意义。

考察溶剂对该反应的影响，结果表明，以乙腈作溶剂，产率高达86%；以四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环为溶剂，均可以得到良好的产率。因此确定该反应的最佳条件为：以乙腈为溶剂,溴乙酸乙酯与缩合产物的物质的量比1∶1.2，在室温条件下反应24h。

表2 应用反应的条件优化Table 2 Optimization of application reaction conditions

6 结论

本研究建立了一种简单、高效的芳香胺与芳香醛的缩合反应方法，并对温度、溶剂、时间、醛的用量等条件进行了筛选。以无水乙醇为溶剂，芳香胺与芳香醛的物质的量比1∶1.2，80℃条件下反应10h，可以较高的产率得到一系列相应的化合物。此方法为二苄胺类化合物的合成提供了新思路，大大拓宽了二苄胺类化合物的种类。开展了下一步的应用研究，以乙腈为溶剂，溴乙酸乙酯与缩合产物的物质的量比1∶1.2，室温条件下反应24h，可生成氨基酸衍生物含有多种官能团的二苄基甘氨酸乙酯，具有较大的应用价值。