血管紧张素转换酶抑制剂致癌的可能相关机制

梁新

（陕西中医药大学，陕西 咸阳）

0 引言

物质生活日愈丰富的现代生活，心脑血管疾病的发生率逐年升高，严重的危害人民健康。据统计，我国心脑血管疾病死亡位居慢性病死因首位，其中50-75%的脑卒中和40%到50%的心肌梗死的发生与血压升高有关[1]。高血压作为心脑血管最主要的危险因素，导致脑卒中、心肌梗死、冠心病、心力衰竭、慢性肾病等并发症致残、致死率高，严重的消耗社会医疗资源。我国高血压患病人数众多，据高血压调查最新数据显示[2]，2012年-2015年我国高血压18岁及其以上居民高血压患病粗率为27.9%，与过去5次全国范围内高血压抽样调查相比，患病率总体呈增高趋势。然较发达国家相比，我国高血压知晓率、治疗率和控制率仍处于较低水平，且存在着明显地区差异。因此，如何能良好的控制血压、规避风险是目前亟待解决且具有重要的社会意义与经济意义的问题。

1 ACEIS的降压机制

提到高血压，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEIS）就与我们近在咫尺。因其能减少心血管终末事件的发生，降低心脑血管疾病的死亡风险，显著降低患者病残率、病死率，目前是作为治疗高血压最常用药物之一[3]。

正常生理下肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Reninangiotensin-aldsterone system，RAAS）对血压起重要的调节作用。当机体血压降低或体液呈现低钠高钾状态时，肾球囊细胞分泌肾素可将肝脏合成的血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（angiotensin），经肺、肾等组织时在血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）的活化作用下转化成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ通过与血管平滑肌、肾上腺皮质、肾脏上Ⅰ型受体结合，促使血管收缩，醛固酮分泌增加，水钠潴留，交感神经张力增加，最终导致血压升高，低钠高钾状态得以纠正[4]。病理状态下，肾素-血管紧张素-醛固酮系统长期被激活，使得血液中血管紧张素Ⅱ与醛固酮水平超过正常上限，直接或间接增加交感神经活性，释放儿茶酚胺类物质，刺激心肌细胞蛋白质合成，心肌细胞间的胶原增生，心肌间质纤维化，最终导致左心室肥厚重构，血管壁增厚以及高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的发生。

血管紧张素转换酶抑制剂可竞争性抑制循环和组织中的ACE，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而抑制血管收缩，减少醛固酮的分泌，达到对RAAS系统的抑制作用。其还能抑制激肽酶Ⅱ，使激肽聚集，以及增加前列腺素及其代谢产物生成，增强血管扩张效应，尤其增加肾血流量，使血压下降。此外，本类药物还可降低交感神经系统活性，改善内皮功能及血管、心肌重构。与其他降压药物相比，ACEI在降压的同时，不伴有反射性的心率加快；长期应用不会影响机体糖、脂肪、尿酸代谢及电解质紊乱；且抑制醛固酮分泌，防止和逆转醛固酮诱导下的心脏、血管重构，因此广泛用于高血压、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、慢性肾病、蛋白尿等疾病。

2 ACEI与癌的相关背景

近期，加拿大科学家Laurent Azoulay团队发表了一篇有关于ACEIS的研究报告(Angioensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer:population based cohort study)，指出在考虑了影响癌症发生发展的因素前提下，服用ACEIS（普利类）降压药物的患者癌变率相较于服用ARB（angiotensin Ⅱ receptor blockers,沙坦类）高出14个百分点。该研究团队追踪了99.2万英国高血压患者，这些患者至少18岁且既往没有癌症病史及癌症的相关危险因素。而在这群高血压患者当中，十年内确诊了7952例肺癌，进一步通过统计学计算发现：服用ACEIS降压药五年之后，患癌率为22%；服用十年后，患癌率为31%。ACEIS与ARB类降压药物相比能有如此显著性的差异，这便亟需明白为何ACEIS能如此大概率的导致肺癌的发生。

3 ACEI可能致癌因素

我们从两种药物药理作用说起，ACEI类降压药物与ARB类降压药物共同作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，都最终抑制血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用及醛固酮分泌作用，从而抑制RAAS系统。两者相比，ARB抑制RAAS系统的作用更加完全，且不影响ACE活性和缓激肽的降解，不易出现刺激性干咳、血管神经性水肿等不良反应。而ACE具有多种活性底物, 可以降解多种底物, 如降解P物质、缓激肽、内啡肽等[5]。由此可初步推断，ARB类药物与ACEI类药物导致肺癌患病率巨大差异性的缘由可能与ACEI竞争性抑制ACE功能导致缓激肽、P物质相关。

缓激肽（bradykinin，BK）是血浆激肽释放酶-激肽系统的重要组成成分，通过与靶组织细胞膜上的Bl和B2受体特异性结合而发挥生物学活性[6]。B2受体分布广泛, 主要与心血管疾病相关。B1受体分布局限，病理情况下表达增强, 与恶性肿瘤的增殖有关[7]。BK可通过内皮细胞B1受体上调内源性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)或B2受体上调内源性血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF),调节血管通透性或者通过B2受体刺激细胞增殖发挥促进血管生成的作用，以满足肿瘤细胞对高血流供应的需求。范怡冰等[8]的研究发现缓激肽受体B1（bradykinin receptor B1,BDKRB1）表达随宫颈上皮病变级别的升高而升高，在宫颈鳞状上皮病变组织中的表达与年龄、临床分期、浸润深度、脉管浸润、淋巴结转移、病理分级等临床病理参数相关。缓激肽在其他多种肿瘤的发生中亦发挥作用, 例如：在结直肠癌中通过激活缓激肽B2受体和细胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase,ERK) 通路, 使白介素-6 (interlenkin-6, IL-6) 水平提高, 促进肿瘤的侵袭和转移[9]。在神经胶质瘤中，缓激肽通过激动B2受体，B2受体是G蛋白偶联受体, 广泛分布于肿瘤细胞, 在C6胶质瘤细胞中的表达水平最高，使细胞钙离子水平升高，促进胶质瘤细胞变形虫样迁移，从而实现肿瘤的转移[10]。

P物质(substance P,SP)是广泛分布于细胞神经纤维内的一种十一氨基酸神经肽，属于肽类的速激肽家族[11]。当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢释放。其生物作用的发挥与NK-1受体有较高的亲和力密切相关，生物学作用(疼痛、炎症、应激、心血管系统的调节、细胞的有丝分裂、血管生成等)亦主要由NK-1受体介导[12]。现阶段，人类已经在很多肿瘤细胞中发现P物质的表达，在肿瘤瘤体内部及肿瘤周围组织也检测到了P物质。例如：有研究证明，P物质和NK-1受体表达之间有高度相关性，并且P物质和NK-1受体在结直肠癌组织中的表达水平明显高于正常人群[13]。MarisaRosso等[14]的实验也证明了NK-1受体在胃腺癌 23132/37和肠腺癌SW-403 细胞系中的表达。有研究发现P物质和NK-1受体在髓系白血病细胞系，如慢性髓系白血病K562细胞，急性髓系白血病HL60和KG1a细胞，以及髓系白血病患者的白细胞中过表达[15]。还有研究表明P物质和NK1受体在人肺癌细胞系H-69和COR L23中高表达，比正常细胞高30～60倍，同样，P物质/NK1受体在人肺癌组织中也高表达[16]。关于P物质促进肿瘤发生发展转移的机制普遍认为：由NK1R的脱敏和致敏所介导，这可能与NK1R内吞和再循环有关[17]。P物质可通过激活丝裂原活化蛋白激酶，诱导癌细胞释放谷氨酸、牛磺酸和白细胞介素，从而促进炎症的发生和肿瘤细胞的增殖。能激活NK1受体，进而清除胞内的ROS，达到维持稳态目的[18]。可以诱导Warburg效应，通过糖原分解促进癌细胞的增殖[19]。SP/NK1受体在子宫内膜癌中显著高表达参与了子宫内膜癌的发展，其机制是通过诱导表达MMP-9和VEGF-C和促进了癌细胞的增殖和转移，该作用可以被NK1受体拮抗剂所阻断[20]。P物质还能通过诱导内皮细胞提高NK1受体表达直接刺激新生血管形成，且新生血管生成和内皮细胞增殖呈浓度依赖性增加[21]。现阶段已有研究表明：肽类NK-1受体拮抗剂在体外和在体内均可发挥良好的抑制肿瘤发育和血管生成的效果[22]。NK1受体拮抗剂罗拉吡坦能阻止卡铂化疗后引起的恶心和呕吐[23]。NK1受体拮抗剂NKP608通过Wnt通路抑制人结肠癌细胞的增殖[24]。这些研究结果也反向印证了P物质与NR-1受体的确促进肿瘤发生、增殖、转移起到了关键作用。

4 ACEI何去何从

尽管ACEIS药物的确能导致缓激肽的积累，在肺中形成大量缓激肽。同时，还可以让P物质在机体内大量累积，使得缓激肽和P物质介导的一系列反应来增加高血压患者患肺癌的风险。但考虑到ACEIS药物在临床工作中使用的普遍性与存在的明确心脑血管疾病、慢性肾病、代谢综合征益处，以及上述实验存在的其他不可控因素。Laurent Azoulay的这项观察性研究无法得到因果的直接结论。该项研究在随访过程中不能排除掉其他未参考、测量的因素，如：饮食、社会环境、经济情况、心理水平甚至肺癌的家族史，而这类因素往往可能从某些方面直接或间接影响到研究结果的准确性。因此，即便是通过统计学证明了ACEIS药物与肺癌风险增加有显著相关性，但断不可将其视为绝对风险。

虽然我们不能将此次研究视为ACEIS药物对肺癌患病有明确相关，但它却为重新审视这类全球广泛使用药物的应用敲响警钟。基于高血压患者对ACEIS药物长期依赖性，现阶段仍需要长期、更加严格筛选与排除原则的ACEIS随访研究来明确这类药物对肺癌发病率的影响，以评估ACEIS药物的长期使用的安全性。对于现今仍需服用ACEI类药物来控制血压，切勿自行停药或换药，待尚未达到共识时，一切均需要遵从医嘱。