从瘀热论治脓毒症研究进展

费姝烨，周 江，张海东，裴颖皓，蒋 华

（1.南京中医药大学2013级本硕连读生，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学附属医院重症医学科，江苏 南京 210029）

脓毒症（Sepsis）是由感染引起机体反应失调而造成威胁生命的器官功能障碍，重者可见多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）甚至衰竭，病死率极高，由于发病机制仍不明确，目前治疗具有一定的局限性。近年来大量研究表明，西医治疗的同时配合中医干预能有效控制炎症，并对重要器官起到保护作用。脓毒症属中医“热病”、“温病”、“血证”、“脱证”等范畴。现将从瘀热论治脓毒症的研究进展综述如下。

1 瘀热理论的起源

《黄帝内经》中描述了瘀血、血热的病因，并认识到瘀、热均可导致出血、发热，至《伤寒论》明确提出“瘀热”一词，并对瘀热致病进行了辨证分析及论治，为后世瘀热理论的发展奠定了基础，而桃核承气汤也成为泻热逐瘀的经典方剂［1］。《诸病源候论》、《医学入门》、《温病条辨》等将其不断完善，国医大师周仲瑛首次明确提出瘀热相搏证并阐述瘀热互结的致病机理［2］，认为血热、瘀血相搏于内，使得病邪胶着不祛，往往使得病程缠绵不愈、病势凶险难测，不加干预，结果不善，预后亦极差。同时，周老通过对瘀热致病规律的探究，将凉血化瘀法应用于临床，治疗急性外感热病以及内伤杂病等取得显著疗效，并拓展了运用瘀热理论治病的新思路，现瘀热理论已广泛应用于临床杂病，并开始涉及对脓毒症的治疗，且疗效显著。

2 脓毒症瘀热致病的病因病机

大量研究表明中医在治疗脓毒症上有其独特的优势，且疗效颇佳。徐亚文等通过数据分析发现治疗脓毒症时，中药复方中最常用的药为清热类，活血化瘀类位居第三［3］。由此可见，中医治疗脓毒症时仍是从热、从瘀着手，而清热凉血、活血散瘀的治法亦是行之有效的。正气不足，感受外邪后迅速入里化热或是情志内伤等原因导致郁热在里久则化瘀，瘀热互结于内，使得气血津液运行胶着停滞，不能输布周身，脏腑功能失调，久则气血颓败，脏腑衰竭，重则死亡。瘀热致病的病因病机与脓毒症的病理过程相一致，而发热身痛、出血、瘀点瘀斑、口唇紫绀、四末厥冷等瘀热互结之象，正与脓毒症常见的临床表现相符，当凉血散瘀，瘀热共治。通过凉血，可清解血分的火热，使其不致煎熬津血而成瘀； 通过散瘀，可使热毒失去依附，不致与瘀血胶结而难解［4］。感染导致炎症反应，引起发热，而凝血功能紊乱是脓毒症发生发展的重要机制，脓毒症的抗凝治疗不断受到重视，从最初的活化蛋白C（Activated protein C，APC）到肝素、低分子肝素治疗，也从病理生理学角度反映了微血管栓塞在促进脓毒症发生发展中的作用。也证明了脓毒症时机体处于“瘀血”状态。

3 脓毒症瘀热致病的特点

脓毒症瘀热致病多传变迅速，内陷入里，易传他脏，病位较深，多入血分；瘀热互结，则胶着难解，病程迁延；可与痰、火、水、湿、风等他邪互结，加重病情。瘀热在心，则心脉瘀阻，热扰神明，甚则热陷心包，神昏厥脱，可见心痛、大汗、烦躁、神昏等症；瘀热在肝，胆腑郁热，可见发热、恶心、黄疸、胁痛、纳差、腹胀等症；瘀热在脾，胃肠失运，可见纳少，呕吐，腹泻，便秘等症，而瘀热结于胃肠，故多有腑气不通，因此脓毒症患者多有大便不通；瘀热在肺，热灼津液，炼化为痰，痰热瘀结，肺失宣肃，故临床多以发热，咳吐黄黏痰，胸闷喘促，紫绀等症为主［5］；瘀热在肾，邪在下焦，可见少尿、尿血、水肿等；瘀热阻窍，气血逆乱，损伤脑络，多表现为中风之症，轻者中血脉，重者中脏腑［6-7］，可见肢体麻木、偏瘫，神志不清等症；瘀热在络，则见出血；瘀热致病，互为因果，贯穿疾病的起始。即瘀热既为致病因素，又为其病理产物，如临床上脓毒症患者常见血液黏稠度增高、血栓形成、出血等。因此，脓毒症多考虑病在血分，当先治血。若最终血中瘀热难以清除，在其病理产物的作用下，则会引发多脏器功能障碍甚至衰竭。石变等发现脓毒症患者D-二聚体越高，瘀血症状越明显，并提出早期应用活血化瘀法改善脓毒症患者凝血功能的必要性［8］。张玥［9］从瘀热的角度，对深静脉血栓形成的病机进行了分析，提出瘀热是病理损害的物质基础，揭示了防治深静脉血栓时凉血散瘀的必要性。由此，早期运用凉血散瘀法从根本上去除病因是有必要的，一旦邪祛正复，即可发挥多脏器保护作用。乔若飞等［10］发现清源生化汤治疗7天后患者血清超敏肌钙蛋白T、N末端B型利尿钠肽原明显低于西医对照组，提示清源生化汤可减轻严重骨创伤后脓毒症患者的心肌损伤程度；厉兆春［11-12］证实连续性肾脏替代治疗联合活血解毒益气汤治疗脓毒症急性肾损伤可降低患者血清胱抑素C水平，调节肾损伤分子1、中性粒细胞明胶酶载脂蛋白表达保护肾功能，并发现活血逐瘀清毒汤联合常规治疗可通过降低血肌酐、血清胱抑素C、中性粒细胞明胶酶载脂蛋白水平来减轻脓毒症致急性肾损伤患者炎性反应，改善肾功能。中医整体观念，辨证论治，总以扶正祛邪为主，若瘀热得解，则气血得复，五脏气机得转，功能可复，疾病可除。

4 从瘀热论治脓毒症

脓毒症发病机制不明，但它是以全身炎症为主的临床综合征，影响到免疫、凝血等功能，最终可导致多脏器的损害衰竭甚至死亡。正因为脓毒症涉及多个器官病变，现有治疗有局限，中医特点是整体论治，适合治疗多靶器官疾病的患者，临床上运用瘀热理论指导治疗脓毒症行之有效，并多从抗炎、调节免疫、改善凝血以及保护器官功能这几个方面展开，符合现代医学脓毒症的治疗原则。

研究发现单味活血化瘀药治疗脓毒症有效，丹参、大黄均是清热凉血，活血化瘀药。丹参治疗脓毒症有抗炎、调节免疫、减轻内毒素、改善微循环、抗血栓形成等作用［13］。大黄能增加胃肠黏膜血流灌注，减少炎性渗出，提高胃肠屏障功能，促进胃肠动力，可以作为脓毒症合并胃肠功能障碍辅助治疗措施［14］。石怡等［15］通过观察大黄丹参汤剂灌胃对脓毒症大鼠血清炎症因子的影响证实其通过抑制炎症介质如白细胞介素-6、白细胞介素-10来改善细胞因子放大反应和微炎症，从而减轻脓毒症炎症反应。李明华等［16］发现用丹参川芎注射液治疗重度烧伤脓毒症可有效改善免疫状态，降低全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）发生率。中药制剂血必净能有效地改善脓毒症的临床症状，其中也蕴含了瘀热理论。血必净注射液主要成分是红花、丹参、川芎、当归、赤芍等，以凉血活血为主，能抑制内源性炎性介质（TNF-α）的释放分泌，拮抗内毒素，抗氧化应激，改善微循环，降低微血栓的形成，保护血管内皮细胞，并加强特异性免疫能力［17］。范风江等［18］通过将94例脓毒症患者对照使用血必净，发现血必净可以降低部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等，降低急性生理与慢性健康评分（Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation，APACHE Ⅱ）、序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA评分）。由此可见，凉血散瘀法对脓毒症的治疗效果显著。

卫气营血辨证，脓毒症当属热入血分，犀角地黄汤凉血散瘀，是运用瘀热理论治疗脓毒症的典型方剂，临床应用也较为广泛。郭松等［19］发现犀角地黄汤能明显降低脓毒症患者的白细胞、超敏C反应蛋白、降钙素原及28天病死率，从而得出结论犀角地黄汤可以减轻炎症反应。张宇等［20］提出脓毒症凝血功能障碍患者用犀角地黄汤联合西药治疗可明显改善凝血指标，提高临床疗效和生活质量。杨润田［21］发现犀角地黄汤治疗免疫性血小板减少症能显著提高患者的血小板计数以及调节性T细胞（regulatory T cell，Tregs）百分比。王鹏程等［22］通过Meta分析后得出结论犀角地黄汤联合常规治疗可改善患者美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS评分），说明犀角地黄汤治疗脑出血有较好的神经保护作用，有降低死亡风险的趋势，且无不良反应。周洁等［23］通过犀角地黄汤加味给药观察败血症小鼠肺中的原位末端标记法（TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling，TUNEL）阳性细胞数量，认为犀角地黄汤加味可以减轻炎症和肺损伤，并提出其作用机制可能是通过抑制核因子κB信号通路。

5 小 结

根据中医整体观念，瘀热致病可影响五脏六腑，当瘀热得解，邪祛正复时，各脏腑的功能亦会随之恢复。由此用凉血散瘀法治疗脓毒症可涉及循环、消化、呼吸、免疫、凝血等各个方面，对心、肝、胃肠、肺、肾、脑等重要器官均有保护作用。在瘀热理论指导下治疗脓毒症的机理仍需要大量临床及实验证实，仍有许多领域未被开拓，需要深入研究。