自身抗体对原发性胆汁性胆管炎的治疗生化应答以及预后影响的研究进展*

黄桂芳 杨晋辉 唐映梅 邰文琳 江 婷 尹月珊

昆明医科大学第二附属医院消化内科(650000)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以慢性胆汁淤积为特征的自身免疫性胆管疾病，其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化；主要累及中老年女性，主要症状为疲劳和瘙痒，但大部分患者可能无相关症状。PBC的年患病率为1.91/10万～40.2/10万，年发病率为0.33/10万～5.8/10万[1]。目前PBC的发病机制不明，可能与遗传背景、免疫或环境因素有关。在遗传易感宿主中，对丙酮酸脱氢酶复合物E2的多谱系耐受性丧失，以及针对胆管上皮细胞的免疫通路失调，导致部分患者胆汁淤积、进行性胆管纤维化和肝硬化[2]。抗线粒体抗体(AMA)是一种针对丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基的自身抗体，是诊断PBC最敏感、最特异的免疫标志物，可在90%～95%的PBC患者中检测到。但有研究表明AMA血清效价与患者的病情严重程度和预后无关[3]，亦有研究表明血清IgG AMA滴度降低与熊脱氧胆酸(UDCA)治疗的生化应答有关[4]，故AMA与疾病预后的关系尚存在争议。约50%的PBC患者中可发现抗核抗体(ANA)，PBC最重要的特异性ANA包括核孔复合体蛋白(抗gp210和p62)、核膜蛋白(lamin B受体)、核体(抗sp100和PML)、着丝粒蛋白-B(CENP-B)和双链DNA，对AMA阴性的PBC患者具有辅助诊断价值。目前对PBC自身抗体的产生途径、与PBC发病的关系以及在疾病进程中作用的了解较少。有研究表明部分特异性ANA对PBC进展、疗效判断和预后评估具有重要意义，抗gp210和抗着丝点抗体不仅可预测PBC患者的长期预后，还可预测治疗后的生化应答[5]；同时也可提供预后指征，与PBC预后不良显著相关[6]。本文就自身抗体对PBC的治疗生化应答以及预后的影响作一综述。

一、自身抗体对生化指标的影响

天然自身抗体(natural autoantibody, NAA)是在完全没有外部抗原刺激的情况下，在严格控制水平下产生的免疫球蛋白。PBC患者中存在许多非特异性自身抗体，可能是与先天免疫有关的NAA。多数NAA属于IgM型，IgG型和IgA型较少[7]；PBC患者血清IgM水平升高，这可能反映了IgM型NAA的升高。Gatselis等[8]对110例PBC患者的血清标本进行检测发现，IgG AMA与谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl-transferase, GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、IgG和IgM水平升高以及白蛋白(ALB)水平降低相关；IgA AMA与ALP水平升高以及IgG、IgM、ALB水平降低显著相关；而抗gp210抗体与天冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino-transferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotrans-ferase, ALT)、胆红素、ALP和IgM水平升高显著相关。此外，与AMA阳性患者相比，AMA阴性患者免疫球蛋白和C反应蛋白水平更低[9]；与抗gp210阴性患者相比，抗gp210阳性患者ALT、总胆红素、直接胆红素、GGT和ALP水平较高，但ALB和AST水平较低[10]。约30%的PBC患者抗sp100阳性，诊断PBC的特异性高达95%，是AMA阴性PBC辅助诊断的重要指标。抗sp100抗体与ALP、IgG水平呈正相关，与ALB水平呈负相关[8]。另有研究[11]发现抗sp100阳性的PBC可能存在性别偏倚，其特征为血清ALP、GGT、IgM水平升高。抗sp100阳性的PBC患者病情进展快，且预后较差[12]。PBC患者血清抗染色质抗体阳性率约1.2%，与PBC的疾病严重程度或治疗应答无关[13]。但抗染色质抗体在自身免疫性肝炎或系统性红斑狼疮患者中很常见，与疾病活动性有关，其在PBC中的作用目前仍不清楚。还有研究发现抗p62与较高水平的胆红素和ALP有关，抗p62蛋白可作为PBC的重要血清学指标[14]。因此，结合生化指标或许可对PBC进行病程分期和疗效分析。

二、自身抗体对UDCA治疗后生化应答的影响

有研究[4]结果显示，血清IgG AMA滴度降低与UDCA治疗的生化应答有关，提示该指标在评估治疗反应中具有一定的潜力，以及UDCA对PBC患者体液免疫的有益作用。一项日本的研究[15]表明抗gp210阳性是ALP、ALT和IgM应答较差的危险因素；抗着丝点抗体阳性是ALT应答较差的危险因素；ALP和IgM应答较差是晚期不伴有黄疸疾病的重要危险因素；ALT应答较差为晚期疾病并伴有持续黄疸的危险因素。说明PBC患者治疗后2年的生化应答受自身抗体水平和基线组织学指标的影响，并有望预测患者的远期疗效。辛克锋等[16]发现UDCA治疗1个月后应答欠佳组的抗gp210阳性率明显高于应答组。说明抗gp210阳性患者可能对UDCA治疗应答不佳，且ALP下降率对UDCA治疗应答有一定的预测价值。Nakamura等[15]发现，抗gp210抗体强阳性的PBC患者接受2年的UDCA或UDCA联合苯扎贝特治疗后，ALP、ALT、IgM的应答均不佳，而UDCA应答有效者的血清抗gp210抗体浓度下降，甚至转阴。此外，多项研究[5,15,17]也证实了PBC患者接受UDCA或UDCA+苯扎贝特治疗后，AMA、抗着丝点抗体均未由阳性转为阴性，而20%的患者抗gp210抗体转为阴性，说明UDCA治疗有效。但目前抗着丝点抗体的产生机制和作用尚不清楚[17]。国内关于抗sp100对UDCA治疗后生化应答的影响仍不清楚，国外有研究发现抗sp100滴度下降与UDCA治疗应答改善有关[18]，但还需行进一步大样本研究证实。由于PBC的诊断不一定总是需要侵入性肝活检，结合ANA状态和治疗后的生化应答似乎是一个可行的替代标志物，可在随访初期识别长期预后不良的风险患者。

三、自身抗体对长期预后的影响

目前普遍认为AMA具有较高的诊断PBC价值，但对预后缺乏预测作用，且AMA水平不受治疗的影响。但有研究表明高浓度AMA可能预示PBC的进展，血清AMA水平与肝功能不全程度密切相关[8]，同时也有研究证实IgG AMA阳性的患者组织学较差，生化指标升高，病情明显加重；IgG AMA和IgA AMA滴度与Mayo评分呈正相关[4]。说明IgG AMA可能是PBC患者病情较重的特征，可能与患者预后有关。因此，临床工作中应加强对IgG AMA亚型的重视。目前国内外尚未对AMA是否与PBC进展相关达成共识，需行进一步研究来证实。AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9亚型与PBC相关[19]。回顾性研究[20]表明，AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9亚型有助于区分良性和进展性PBC，其中抗M9和(或)抗M2阳性者为良性PBC，而抗M2、M4和(或)M8阳性者为进展性PBC。

与AMA不同，ANA与疾病严重程度特异性相关，因此可能是PBC预后不良的标志物[21]。此外，一些ANA(如抗gp210和抗着丝点抗体)可作为PBC患者的预后标志物[22]。根据抗gp210抗体和抗着丝点抗体，进展PBC可分为肝衰竭型和门静脉高压型两种类型，抗gp210抗体阳性是肝衰竭型进展的重要危险因素，抗着丝点抗体阳性是门静脉高压型进展的重要危险因素，其可在没有发生黄疸的情况下进展为食管静脉曲张或肝细胞癌；组织学上，抗gp210阳性患者在疾病晚期有较严重的小胆管减少(胆管反应)趋势，与较严重的界面性肝炎和小叶炎症反应显著相关，而抗着丝点抗体阳性与较严重的胆管反应显著相关，抗gp210抗体阳性PBC患者的胆管破坏和界面性肝炎较阴性者更为严重，说明抗gp210抗体和抗着丝点抗体可作为PBC进展至终末期肝衰竭的替代标志物[17,21]。据报道，在进展至终末期肝衰竭的PBC患者中，20%～25%的抗gp210抗体始终阴性[13]。因此，应警惕PBC患者的疾病进展。此外，细菌感染可能诱导PBC特异性自身免疫。在PBC患者中，约74%的尿路感染患者抗sp100阳性，而无感染者的阳性率仅为4.8%[23]。同时有研究[24]表明抗sp100抗体水平变化可能对肝活检中纤维化的发展具有预测作用，抗sp100与PBC疾病进展和长期预后的关系尚需进一步的研究。抗磷脂抗体是一组能与多种含有抗磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体，主要包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、β2GPⅠ抗体等。有研究表明75%的PBC患者抗磷脂抗体阳性，且与肝脏炎症程度和预后相关[25]。约12.7%的PBC患者中抗p97/VCP抗体阳性，表明病情进展较慢，预后较好[26]。基于ANA与长期预后的关系，有助于评估PBC患者的疗效，然而，上述研究多为回顾性分析，需设计前瞻性研究进一步证实。

四、影响长期预后的因素

目前认为影响PBC预后的因素主要包括宿主性别、确诊年龄、实验室指标、临床表现的严重程度、药物治疗等。年轻的PBC患者对UDCA、肝移植的失败风险和死亡风险更高。一项包括2 353例PBC患者的英国横断面研究[27]发现，发病年龄越小，对UDCA应答的可能性越低。Cheung等[28]对全球PBC研究小组的4 355例患者的纵向分析发现，治疗开始时年龄越小，治疗失败、肝移植和死亡的风险越高。目前多认为患者的性别与预后无关，但英国的这项研究[27]指出男性对UDCA的生化应答较少，预后较差；同时诊断年龄对UDCA治疗的应答具有独立相关性，70岁以上PBC患者对UDCA的应答率高达90%，30岁以下约50%。实验室生化指标不仅有助于PBC的诊断，对其预后也具有重要意义。有研究表明血清胆红素、ALP、AST和ALT、低血清ALB水平、血小板减少、较高的AST/ALT比值和APRI均与肝移植或死亡高风险显著相关[29]；ALP和胆固醇是预后不良的预测因子[30]。UDCA是目前治疗PBC的一线药物，可延长肝脏无移植生存期。无论患者性别、年龄或疾病阶段，UDCA均可有效延长无移植生存期[31]。此外，有研究[25]表明，与UDCA应答者相比，无UDCA应答组的肝脏生化指标明显较差。约半数以上的PBC患者可出现瘙痒和疲劳，这种症状主要见于疾病进展期，有研究发现出现瘙痒、疲劳等症状的PBC患者对UDCA更难产生应答，且更迅速进展为肝硬化，并出现相关并发症，如食管胃底静脉曲张、腹水、肝细胞癌、肝移植或肝衰竭死亡[32]。尽早明确风险因素，及时准确的风险分层，准确有效的预后评估可使PBC患者受益，对其临床治疗至关重要。

五、总结与展望

综上所述，自身抗体与PBC的疾病进展、UDCA治疗后的生化应答以及预后相关，自身抗体状态不仅可预测PBC患者的长期预后，还可预测治疗后的生化应答。结合自身抗体状态和治疗的生化应答似乎是一个可行的替代标志物，可用于确定在随访初期长期预后不良的危险患者。但目前大部分研究为回顾性研究，缺乏有效的质控和实验室验证，因此未来应行前瞻性研究来进一步证实。

目前国内多数PBC自身抗体的研究主要局限于定性分析，定量检测甚少，尚不清楚血清PBC相关抗体滴度与疾病进程和UDCA疗效的关系。因此，有必要建立自身抗体的定量检测方法，深入研究其在疾病早期诊断中的价值及其与疾病进程的关系。

肝穿刺活检虽是诊断PBC的金标准，但其属有创操作，动态观察PBC病理进展需反复多次行肝穿刺，患者难以接受，而目前部分研究已证实自身抗体和血清生化指标有助于PBC的诊断，因此，未来有望将更多新型PBC相关抗体和血清生化指标用于筛查和确诊。